通过肠道菌群解析人类对高原饮食的适应性

Gut microbiota insights into human adaption to high-plateau diet

DOI：https://doi.org/10.1002/imt2.6

发表日期：2022年2月24日

第一作者: Yina Huang(黄益娜)¹, Jinxin Liu(刘金鑫)²

通讯作者：Mingfu Wang(王明福)(mfwang@szu.edu.cn)³, Qinglong Wu(吴青龙)(Qinglong.Wu@bcm.edu)⁴

合作作者: Hein Min Tun, Catherine Stanton, Tingtao Chen, Hani El‐Nezami, Hua Wei

主要单位：

¹南昌大学(State Key Laboratory of Food Science & Technology, Nanchang University, Nanchang, China)

²南京农业大学(College of Animal Science & Technology, Nanjing Agricultural University, Nanjing, China)

³深圳大学(Institute for Advanced Study, Shenzhen University, Shenzhen, China)

⁴美国贝勒医学院(Department of Pathology and Immunology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA)

图型摘要

• 游牧地区人群具有高比例的Prevotella 肠型

• 游牧地区人群的Prevotella 肠型具有较高的微生物多样性

• 在季节交替中，游牧地区人群的Prevotella 肠型相对稳定

• Prevotella 肠型可能有助于游牧人群对高原环境的适应

作者视频解读

，时长03:28

中文版：https://www.bilibili.com/video/BV1uZ4y1C7Gg/

英文版：https://youtu.be/ZqGpD_MK7Fg

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正文

现代人类基因组分析发现高原的原住民具有独特的基因去适应高海拔地区的低氧环境。另一方面，饮食等其他方面也是人类适应高海拔环境的重要因素。在古代，由于地理条件的限制，高海拔地区的游牧民族难以与低海拔地区的民族进行农产品交易，所以他们往往缺乏对蔬菜和水果的摄入。例如，茶马古道是藏民从低海拔地区的茶叶生产商那里获得黑茶的一条重要但耗时较长的贸易路径。经历了长期的饮食选择，黑茶成为高原和低海拔草原地区游牧民族饮食中的重要组成部分(图1A)。值得注意的是，食用发酵奶制品也是游牧民族几千年来的一种传统饮食(图1A)。茶和发酵奶制品被普遍认为都含有对人体健康有益的功能性成分，但在游牧人群中还需进一步证实。

图1 游牧地区人群的Prevotella 肠型具有较高的微生物多样性

(A) 主要游牧地区的地理位置和人类膳食特征；

(B) 高海拔地区的人群具有和低海拔主要人群高度差异的肠道菌群组成；

(C) 基于Dirichlet 多项式混合(DMM)方法鉴定的三类肠型；

(D) 各个人群的微生物多样性指数、Prevotella copri 丰度和肠型组成；

(E) 季节更替中的哈萨克斯坦人的Prevotella 肠型相对稳定。

即使在交通发达和贸易全球化的今天，高海拔地区的少数民族仍然保持游牧饮食的习惯。从现代营养学的角度来看，游牧民族饮食是一种低加工并且缺乏蔬菜和水果的不均衡饮食，但是它又非常不同于西方饮食，其中包含大量的过度加工和预包装食品、红肉、高脂肪和高糖的食物。先前的研究表明，在低海拔人群的西方饮食中，宿主-饮食-肠道菌群间相互作用对健康具有重要作用。因此，有必要对高原游牧民族的饮食与肠道微生物群的相互作用进行剖析，肠道菌群的研究可能为与游牧饮食相关的人类适应高原环境提供新思路。

我们对先前发表的来自西藏、蒙古高原和哈萨克草原的游牧地区，以及欧洲、美国和中国的低海拔中1000多个人群的宏基因组结果进行了整合分析。为了最小化不同数据集之间的批次效应，我们没有进行宏基因组的组装分析，而是使用mOTUs (version 2.6)软件来进行整合分析；该方法使用10个通用单拷贝标记基因进行分类分析，具有高精度和低误差。与低海拔人群相比，游牧地区的人群肠道菌群组成明显不同(图1B)，主要以普雷沃氏菌为主(图 1C)。众所周知，以西方饮食为主的人群肠道菌群表型主要为拟杆菌。令人惊讶的是，许多不在游牧地区的人群(以谷物类为主)，肠道菌群也以普雷沃氏菌为主(图1C-D)。肠型分析表明，摄入较高蔬菜和水果的云南藏族人(PRJNA588513)肠道菌群与传统游牧饮食的西藏藏族人(PRJNA543906)具有较大的菌群差异(图1D)。这表明饮食的变化可以显著改变肠道微生物。研究发现普雷沃氏菌与自身免疫性疾病(如风湿性关节炎)的恶化有关。在西藏人群中，类风湿关节炎的高发病率可能与常见的肠道菌群普雷沃氏菌有关。因此，需要进一步的研究来验证这种因果关系，并调查饮食干预是否可能成为一种有效预防类风湿性关节炎发生的潜在策略。虽然茶和发酵牛奶可能对肠道微生物组成的干预有限，但它们已经被证明可以降低宿主的系统性炎症。有趣的是，在藏族人、蒙古族人和哈萨克族人中，茶和发酵奶的摄入高且频繁(图1A)，然而单纯地将这种饮食习惯与低炎症水平联系起来是值得怀疑的，需要设计一个系统的饮食干预来证实。我们发现在同样含有普雷沃氏菌肠型的游牧地区人群微生物ɑ-多样性显著(p < 0.05)高于低海拔地区人群(图1D)。虽然这种较高的微生物多样性是否有助于对抗普雷沃氏菌引起的炎症尚不清楚，但它可能在宿主健康中发挥作用，因为微生物多样性的丧失与多种人类疾病息息相关。此外，如图1E所示，哈萨克人 (PRJEB17632)的肠道菌群在季节转换期间基本没有发生显著改变，这是因为现代哈萨克人通常会保留游牧饮食的习惯；这与之前报道坦桑尼亚的哈扎族狩猎采集者肠道微生物组成随季节变化截然不同。综上所述，游牧地区人群的肠道普遍为普雷沃氏菌的肠型，且微生物多样性也很高。

我们从大规模人群的肠道菌群整合分析中得到的初步证据是令人鼓舞的，但未来的研究需要从宿主-饮食-肠道微生物群的相互作用来揭示人类对游牧饮食的适应。游牧地区人群肠道微生物以普雷沃氏菌为主，可能是因为他们长期大量食用谷物，碳水化合物不仅提供足够的能量和生物功能，而且更容易获得。例如，临床研究证明富含β-葡聚糖的青稞可以通过增强肝脏中胆汁酸的合成和增加粪便中次生胆汁酸的排泄，从而降低血液中的胆固醇水平。血液中低胆固醇会抑制血管中斑块的形成，间接有利于控制游牧地区人群的高血压。因此，藏人高摄入青稞类食物似乎对宿主健康是有益的。然而，微生物多样性高的肠型普雷沃氏菌是否会增加次生胆汁酸的生物转化尚不清楚。此外，高脂肪饮食已被证明可以减少普雷沃氏菌的丰度，这与以普雷沃氏菌为主的藏族人相互矛盾，因为他们每天食用酥油茶和含青稞类食物。酥油茶是一种经过物理加工的乳化饮料，目前还不清楚是乳化作用抑制了宿主对脂肪吸收，还是茶成分(茶多酚及其衍生物)抑制脂肪吸收。普雷沃氏菌和宿主类风湿关节炎发病的基因密切有关，增强疾病易感性，加重类风湿关节炎和结肠炎症的严重程度。由于类风湿关节炎是西藏地区第二大高发慢性病(8%)，因此了解宿主对肠道中促炎性普雷沃氏菌的响应以及游牧饮食中哪种成分可以逆转这种炎症变得很重要。例如，茶成分已经被证明是抗炎物质，而最近一项针对低海拔地区以拟杆菌属为主的人群饮食干预研究，发现食用发酵食品增加了肠道微生物多样性，并降低了炎症标志物，但这种促进健康的益处是否在以肠道普雷沃氏菌为主的个体中重现还有待阐明。简而言之，游牧饮食可能会使普雷沃氏菌扩张，并引起游牧地区人民若干慢性疾病，但需要进一步对宿主-饮食-肠道微生物相互作用进行系统地评估。

在为游牧地区人民制定新的营养指南之前，有必要了解传统游牧饮食在宿主健康方面的利弊。尽管在过去的十年中，肠道菌群研究在技术和分析方面突飞猛进，但在高原人群中开展肠道菌群研究仍面临着一些挑战。因此，我们提出这些挑战和解决策略。

第一，基础设施的发展和粮食全球化对食物获取(包括新鲜蔬菜和水果)产生重大影响，这最终会改变人类肠道微生物组成，已在整合分析中两个西藏数据集(云南和西藏;图1D)证明。如今，食物的方便获得肯定会改变他们的饮食模式，从而限制了为肠道微生物的研究大规模招募保持传统游牧饮食的受试者，尤其以宿主-饮食-肠道菌群关联的疾病流行病学和发病机制的研究。为了避免非游牧饮食的影响，可以考虑对游牧和非游牧饮食进行纵向、随机的交叉饮食干预，但应仔细考虑每次干预的持续时间。如有必要，可在首次试验后立即进行交叉试验，以获得更多的认识，并可能有助于评估肠道菌群的稳定性和季节变化的影响。

第二， 西藏和蒙古高原、哈萨克草原等游牧地区的面积超过1000万平方米，传统的游牧民族仍未安定下来，使得肠道菌群研究极为困难，比如临床随访和纵向采样是主要问题。合适的粪便运输是另外一个问题，因为保存微生物组成和活性对进一步的DNA/RNA提取、测序和微生物分离很重要。虚拟临床访问是一种非常有用的手段，因为大部分高原地区都覆盖通讯信号，因此，这种方法似乎对具有游牧生活方式的人群有用。为了应对样本采集的挑战，有两种关于采样过程中收集粪便困难的可能解决方案。(1)大型疾病筛查。例如，2016年至2017年，对西藏中主要人畜共患的寄生虫病(包虫病)进行筛查，筛查人数超过300万人次。(2)国家卫生服务调查。高层管理人员进行定期调查，但需要研究许可和详细的行政协调。考虑地理、年龄(特别是儿童和老年人)、性别差异、饮食信息等影响，强烈建议进行以政府任务为导向的筛查和调查，以便获取以疾病-微生物群关联的临床数据。例如，在西藏地区，与年轻人相比，类风湿关节炎在老年人中更常见，因此需要进行年龄分类分析。

最后，肠道微生物分析和细菌分离是一个巨大的挑战。由于宏基因组分析(16S rRNA基因和ITS)不适用于精确的成分和功能分析，因此需要考虑宏基因组分析。然而，高原人群中存在着大量未培养的细菌，包括梭状芽胞杆菌科和厚壁菌门科。因为高原人群的肠道菌群组成与低海拔人群不一样，需要进一步从高原人群的宏基因组数据中构建宏基因组组装基因组(MAGs)。然而，MAGs是由亲缘关系密切且具有高度同源性的菌株或种构建的一致序列，其基因组完整性通常无法与可培养微生物的单个基因组相媲美，从而限制了菌株水平和基因组规模的表征。未来的研究还需要关注高原人群肠道共生微生物的分离，以及采样和运输过程中肠道厌氧微生物的活性。因为MAGs的代谢网络可以预测微生物生长的必需营养素，可以为设计目标菌株分离的培养基而努力。

综上所述，高原人群的肠道微生物具有相同的普雷沃氏菌肠型，通常被认为与游牧饮食模式有关。游牧饮食中的几种特色食品(包括茶和发酵食品)已被证明对普雷沃氏菌相关的慢性疾病有益作用，但需要进一步全面评估宿主-饮食-肠道微生物间相互作用。然而，高原地区人群的肠道菌群研究需要考虑几个不可忽视的挑战，努力推进目前的营养指南和饮食干预措施，以促进人类的健康状况。

第一作者简介

黄益娜，南昌大学食品科学与技术国家重点实验室在读博士生、江西省政府奖学金获得者。多年来对于中国黑茶的抗炎效果、膳食与肠道菌群互作进行了系统细致的研究。相关学术成果已发表于iMeta、Journal of Agricultural and Food Chemistry(中科院一区)、Critical Reviews in Food Science and Nutrition(中科院一区)、Food & Function(中科院二区)。

刘金鑫，南京农业大学动物科技学院教授、博士生导师。2021年国家优秀青年科学基金项目(海外)获得者。2016年毕业于美国华盛顿州立大学，获理学博士学位；2020年于加州大学戴维斯分校完成博士后训练后，回国加入南京农业大学工作。已发表SCI论文28篇，其中第一或通讯作者11篇，包括The Lancet Infectious Diseases，Nature Communications，Microbiome，Environmental Microbiology等国际高水平学术期刊。

通讯作者简介

王明福，深圳大学高等研究院特聘教授、博士生导师、美国化学会AGFD Fellow、Journal of Functional Foods期刊主编(2019-至今)。曾任美国罗格斯大学研究助理教授、香港大学终身副教授。获得粤港澳大湾区高价值专利培养布局大赛的最具投资价值奖(2019)、香港大学杰出青年学者奖(2011-2012年度)、中国食品科学学会科技创新奖二等奖 (2008)。在国际知名刊物上共发表论文240余篇，包括100余篇发表在JCR食品科学与技术一区杂志上。多年来一直是Clarivate Analytics Agricultural Science领域高被引学者。作为主编出版英文专著2 本，参与编写10 余本；申请和授权发明专利10 余项，并成功地开发了一系列有自主知识产权及新作用机制的护肤产品(已上市)。

吴青龙，美国贝勒医学院病理与免疫系Instructor、美国得克萨斯州儿童医院Faculty Member、iMeta杂志编委。2012年本科毕业于南昌大学食品科学与工程系、2016年博士毕业于香港大学生物科学学院、2020年于贝勒医学院完成博士后训练。曾获得2011诺维信杯“酶在食品工业中的应用”创意大赛三等奖、2019年美国胃肠道协会的 Early Career Investigator Award。多年来一直研究益生菌、膳食和人体肠道微生物对胃肠道疾病的改善和恶化作用，已在中科院一区杂志发表多篇文章。前期研究成果已获得美国国立卫生研究院的肯定并被给予长期研究资助(P01-AI152999、U01-AI124290、R01-DK130517)，同时获得两项工业基金(BioFire Diagnostics和Rebiotix Inc.)用于开发新方法来提高艰难梭菌感染和IBD的临床精准检测和评估FMT的治疗效果。

引文

Yina Huang, Jinxin Liu, Hein Min Tun, Catherine Stanton, Tingtao Chen, Hani El‐Nezami, Hua Wei, Mingfu Wang, Qinglong Wu. 2022. Gut microbiota insights into human adaption to high-plateau diet. iMeta 1: e6. https://doi.org/10.1002/imt2.6

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