胆汁淤积性肝病是由各种原因引起的胆汁生成、分泌和排泄障碍，导致胆汁在肝内淤积并反流入血，进而引起器质性损害、代谢失调和功能紊乱的肝胆系统疾病。越来越多的证据表明，肠道菌群失调与胆汁淤积性肝病有关，且和胆汁酸代谢之间的串扰在胆汁淤积性肝损伤中具有高度意义。然而，特定的肠道微生物和肠道菌群影响胆汁淤积性肝损伤的潜在机制仍然未知，该研究的目的是探索肠道微生物群是否在胆汁淤积性肝损伤中起重要作用，并阐明潜在的潜在机制。
2024年8月29日，陆军军医大学杨仕明/唐波及其团队在Gut microbes（IF2024=12.2）期刊上发表了题为“Lactobacillus acidophilus ameliorates cholestatic liver injury through inhibiting bile acid synthesis and promoting bile acid excretion”的研究论文。该研究发现了L. acidophilus（嗜酸乳杆菌）可以通过抑制胆汁酸合成和促进胆汁酸排泄改善胆汁淤积性肝损伤。
首先，研究者使用BDL（胆总管结扎手术）构建胆汁淤积性肝损伤动物模型，通过对比不同疾病严重程度的肠道菌群差异，找到了嗜酸乳杆菌这一可能是发挥重要作用的菌；随后通过粪菌移植、单菌干预和随机临床对照试验等实验证实了该菌对胆汁淤积性肝损伤的改善作用及其具体机制。（Fig.1）![]()
Fig.1 嗜酸乳杆菌改善胆汁淤积性肝损伤的示意图
通过胆总管结扎手术构建了胆汁淤积性肝损伤小鼠模型造模，并根据造模后生存时间将小鼠分为重度组和轻度组，发现重度组的肝损伤和肝胆功能失调更为严重。（Fig.2）![]()
Fig.2 胆汁淤积性肝损伤小鼠各项疾病特征
通过将不同严重程度小鼠的粪菌移植到新的小鼠体内，并再次进行BDL造模，发现接受重度组肠道菌群移植的小鼠组造模后肝损伤和肝胆功能失调更为严重。（Fig.3）Fig.3 胆汁淤积性肝损伤的严重程度取决于肠道菌群
通过16S rDNA测序分析了重度组和轻度组小鼠的肠道菌群，发现两组间β多样性显著不同，进一步的线性判别分析发现乳杆菌属两组间的关键差异菌属，随后通过对粪便中常见的乳杆菌进行了PCR扩增和鉴定，最终找到了嗜酸乳杆菌这一在重度组显著降低的菌株。（Fig.4）为了验证嗜酸乳杆菌属在胆汁淤积性肝损伤中的作用，在造模后给予小鼠嗜酸乳杆菌，发现嗜酸乳杆菌可以显著改善造模后的肝损伤和肝胆功能失调。（Fig.5）Fig.5 嗜酸乳杆菌可改善胆汁淤积性肝损伤
通过KEGG分析发现胆汁酸（BAs）代谢相关途径参与了胆汁淤积性肝损伤，随后通过检测各组小鼠肝组织和粪便中Bas的浓度发现：轻度组的肝BAs水平显著低于重度组，且粪便BAs排泄量更高，在嗜酸乳杆菌干预组同样证实了这一现象。（Fig.6）![]()
Fig.6 嗜酸乳杆菌可抑制BAs合成，增强BAs排泄
嗜酸乳杆菌通过BSH酶和FXR信号通路调控胆汁酸代谢
由于乳杆菌富含能够促进胆汁酸的排泄的BSH（胆盐水解）酶，而通过对不同组间BSH酶进行检测，发现菌干预组的BSH酶活性显著高于其他两组。同时，FXR-FGF15-CYP7α1轴是粪便中胆汁酸合成的重要调节轴，检测该轴发现手术造模显著降低了FXR和FGF-15的表达，促进了胆汁酸的合成，而嗜酸乳杆菌的干预逆转了上述情况。（Fig.7）![]()
Fig.7 嗜酸乳杆菌通过BSH酶和FXR信号改善胆汁淤积性肝损伤
通过临床试验证实了嗜酸乳杆菌对胆汁淤积性肝损伤患者的各项肝胆功能指标具有显著的改善作用。（Fig.8）![]()
Fig.8 嗜酸乳杆菌促进胆汁淤积性肝损伤患者的恢复
该研究发现了嗜酸乳杆菌可通过调控FXR-FGF15-CYP7α1轴来抑制肝内BAs合成，同时自身富含的BSH酶可以促进粪便中BAs排泄进而改善胆汁淤积性肝损伤。这一研究成果不仅揭示了肠道菌群在胆汁淤积性肝病中的重要作用，还为未来开发微生物群制剂治疗胆汁淤积性肝病提供了理论依据。该研究具有重要的临床意义，特别是对于那些使用传统药物效果不佳的患者来说，嗜酸乳杆菌可能是一种有效的治疗手段。然而，本研究仍有几个方面值得进一步探究：（一）手术本身会对小鼠肠道菌群以及其他血清指标产生影响，或许在初始的动物实验中设置假手术组更为妥当；（二）作者在乳杆菌属中进行菌株筛选时，遗漏了更能表达BSH酶的格氏乳杆菌、唾液乳杆菌等，加测这些菌株将会增加文章严谨性。
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2024.2390176#d1e591编辑：陈健英 排版：吴佩仪 审核：程茌文
