阴道微生态系统中，菌群结构大致可分为两种类型：一类是以乳酸菌为主导、多样性较低的群落，另一类则是乳酸菌含量较低但物种多样性丰富的群落。临床研究表明，阴道内乳酸杆菌的优势地位与机体健康状态之间存在着显著的关联性。当阴道中乳酸杆菌作为优势菌群时，不仅能够降低性传播疾病的感染风险，还能有效减少阴道炎症的发生。相反，阴道中乳酸杆菌数量的减少则与细菌性阴道病（Bacterial vaginosis，BV）的发生密切相关。目前，关于阴道菌群的研究主要聚焦于与BV相关细菌的致病机制。有研究揭示，在阴道感染过程中，阴道上皮细胞产生的免疫应答与阴道菌群之间存在密切联系，但这种联系的具体影响机制尚未明确。2024年10月17日，美国哈佛大学Smita Gopinath助理教授与韩国成均馆大学的김기현教授团队在Cell Host & Microbe（IF2023=20.6）发表了题为“Vaginal lactobacilliproduce anti-inflammatory β-carboline compounds”的研究论文。该研究发现阴道卷曲乳杆菌能够生成一种β-咔啉化合物，该化合物能有效抑制由多种病原模式识别体激活的炎症信号通路，并深入探索了β-咔啉化合物的作用特点，为未来开发新疗法来治疗黏膜炎症疾病提供有力支持。
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本研究首先通过体外实验，证实阴道乳酸杆菌可产生一种抗炎β-咔啉化合物，并且在多种免疫细胞中都证实β-咔啉化合物具有强大的抗炎效果，转录组学进一步证实β-咔啉化合物的调节机制。接着作者构建了生殖器单纯疱疹病毒感染的小鼠模型，证实了阴道乳酸杆菌来源的β-咔啉化合物可抑制阴道炎症，并延长小鼠的生存率。最后，作者通过GC-MS分析证实抗炎的β-咔啉化合物富集在健康女性的阴道环境中。阴道乳酸杆菌产生的效应因子抑制人单核细胞巨噬细胞系中的炎症信号通路
将多株阴道乳酸杆菌培养上清液与人单核细胞巨噬细胞进行共培养，发现除了惰性乳杆菌外，多株阴道乳酸杆菌上清液可抑制人单核细胞巨噬细胞中NF-κB和IFN的基础水平。并且阴道卷曲乳酸菌（L. crispatus）还能够显著抑制TLR2、TLR3和TLR4等多种病原模式识别分子激活的炎症信号通路（Fig.1）。![]()
Fig.1阴道乳酸杆菌产生的效应因子抑制人单核细胞巨噬细胞系中的炎症信号通路
采用生物活性引导分离法从卷曲乳杆菌上清液中成功分离出21种活性成分，将其与巨噬细胞共培养后发现，活性组分#12-16可抑制TLR4和TLR3激活的炎症信号通路。进一步通过高效液相色谱法（HPLC）将活性组分#12-16进行组合和纯化，鉴定出9种β-咔啉化合物（BC1-BC9）。体外细胞实验中证实其中6种β-咔啉化合物具有抗炎作用，其中BC6的抗炎效果最强（Fig.2）。![]()
Fig.2 L. crispatus产生抗炎β-咔啉化合物
β-咔啉化合物抑制TLR4和IFNAR下游的干扰素信号传导
将体外合成的BC1、BC3和BC6与细胞共培养后发现，合成的BC6可以显著抑制巨噬细胞中TLR4和IFNβ激活的IFN信号传导（Fig.3）。Fig.3 β-咔啉化合物抑制TLR4和IFNAR下游的干扰素信号传导
L. crispatus产生的β-咔啉化合物抑制原代细胞和非免疫细胞中的炎症信号传导
将BC6与人外周血中分离的CD14+细胞共培养发现，BC6可抑制原代细胞中NF-κB炎症信号激活。并且在人原代包皮成纤维细胞（HFF）中也发现，BC6可抑制细胞中促炎因子IL-6和IL-1β的表达（Fig.4）。Fig.4 L. crispatus产生的β-咔啉化合物抑制原代细胞和非免疫细胞中的炎症信号传导
阴道乳酸杆菌上清液缓解生殖器疱疹感染期间的炎症反应
在生殖器单纯疱疹病毒感染的小鼠模型中发现，阴道乳酸杆菌上清液的治疗可增加宿主对疾病耐受力，降低感染小鼠的疾病指数并延长其生存率（Fig.5）。![]()
Fig.5 阴道乳酸杆菌上清液缓解生殖器疱疹感染期间的炎症反应
阴道局部给予β-咔啉化合物治疗可抑制生殖器疱疹感染期间的阴道炎症
阴道局部给予BC6治疗，可降低生殖器单纯疱疹病毒感染小鼠的疾病指数和阴道组织中促炎因子的表达（Fig.6）。Fig.6 阴道局部给予β-咔啉化合物治疗可抑制生殖器疱疹感染期间的阴道炎症
β-咔啉化合物富集在Nugent评分低人群的宫颈阴道灌洗液中
通过GC-MS分析女性的阴道灌洗液发现，健康女性的灌洗液中含有较高浓度的β-咔啉化合物（Fig.7）。![]()
Fig.7 β-咔啉化合物富集在Nugent评分低人群的宫颈阴道灌洗液中
本研究通过结合体外和体内实验证实，阴道乳酸杆菌可代谢生成多种具抗炎效应的β-咔啉化合物。并且从临床中也证实，抗炎的β-咔啉化合物富集在健康女性的阴道灌洗液中。该研究创新性地揭示了阴道乳酸杆菌来源的一种高效抗炎物质，拓宽了我们对阴道乳酸杆菌的抗炎机制的了解。进一步探究阴道乳酸杆菌来源的β-咔啉化合物的作用特点，有望成为一种新的细菌性阴道炎的辅助诊断标准，并且有助于开发治疗粘膜炎症性疾病的新疗法。此外，本研究还可以从多个方面深入研究：首先，乳酸杆菌来源的β-咔啉化合物对于其他感染性疾病是否也能发挥抗炎作用，并深入研究β-咔啉化合物与免疫细胞的相互作用方式及其潜在机制，将有望拓宽这类抗炎化合物的应用领域；其次，若作者进一步探究β-咔啉化合物对阴道菌群平衡的影响，以及β-咔啉化合物的合成与代谢过程，将有助于更全面地了解其理化特性和潜在功能。https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312824003585
编辑：曾庆炜 排版：邹婷婷 审核：肖沁
