急性心肌梗死是缺血性心脏病中最危险的类型。当前，溶栓治疗和经皮冠状动脉介入手术虽能显著提高患者生存率，但缺血再灌注损伤常随之出现。该损伤过程涉及代谢紊乱、炎症反应、氧化应激、微血管阻塞等多个方面，故制定有效的治疗与预防策略至关重要。现有研究表明，肠道微生物群的变化与高血压、心力衰竭、缺血性心脏病等多种心血管疾病密切相关。肠道微生物群对心血管系统的影响主要通过其代谢物体现，如氧化三甲胺（TMAO）可促进血栓形成、加剧动脉粥样硬化。因此，深入研究肠道微生物群及其代谢物的作用机制，可为心血管疾病治疗提供新策略。
2024年3月15日，中国科学院动物研究所宋默识课题组与中国科学院微生物研究所王军课题组在Advanced Science（IF2023=14.3分）期刊上发表了题为“Prophylactic Supplementation with Lactobacillus
Reuteri or Its Metabolite GABA Protects Against Acute Ischemic Cardiac Injury”的研究论文。该研究首次报道，预防性补充罗伊氏乳杆菌及其代谢产物γ-氨基丁酸（GABA），能够抑制巨噬细胞 NLRP3 炎性小体的激活，进而减少心脏损伤后的炎症反应，对心肌起到保护作用，使其免受缺血再灌注损伤。
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在本研究中，研究人员运用缺血再灌注（I/R）损伤小鼠模型，对预防性补充罗伊氏乳杆菌及其代谢物 GABA 在急性缺血性心肌损伤中的保护作用与机制展开探索。首先，以灌胃抗生素的方式清除小鼠肠道菌群，而后对小鼠进行罗伊氏乳杆菌或 GABA 的预防性灌胃，以此观察其对心脏功能和心肌炎症产生的影响。接着，通过对心脏组织转录组分析及炎症因子水平测定，证实罗伊氏乳杆菌和 GABA 可降低心肌炎症水平与纤维化程度，改善心肌功能。进一步采用巨噬细胞去除实验和体外培养的骨髓来源巨噬细胞模型，对 GABA 调节炎症反应的机制进行研究。
预防性灌胃罗伊氏乳杆菌减轻I/R术后心功能障碍和炎症
通过小鼠缺血再灌注（I/R）模型发现，预防性补充罗伊氏乳杆菌可减少心肌损伤并改善心脏功能。通过心脏超声心动图进一步证实了罗伊氏乳杆菌治疗组小鼠心功能有明显恢复，主要体现在左室射血分数，缩短分数有所上升，左室舒张末期尺寸，左室收缩末期尺寸有所下降（Fig.1）。罗伊氏乳杆菌的灌胃处理显著降低了I/R小鼠的心肌炎症水平，尤其是抑制了心肌中IL-1β和TNF-α的表达（Fig.2）。![]()
Fig.1 罗伊氏乳杆菌的预处理改善了 I/R 后的心脏损伤
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Fig.2罗伊氏乳杆菌的预处理减轻了 I/R 后的心脏纤维化和炎症
GABA重现了罗伊氏乳杆菌对缺血再灌注损伤的预防作用
罗伊氏乳杆菌对心脏的保护作用主要是通过其代谢产物 γ - 氨基丁酸（GABA）来实现的。预防性补充 GABA，可在小鼠心肌缺血再灌注损伤时显著改善心脏功能（Fig.3）。研究人员针对术后各组小鼠心脏梗死区域相同部位组织进行 RNA 测序分析。结果显示，缺血再灌注损伤引发了广泛的转录变化。随后，研究团队对心肌组织中的 IL - 1β 和 TNF - α 水平进行了定量分析，发现通过灌胃给予 GABA 可显著降低这两种促炎因子的水平（Fig.4）。
Fig.3 GABA 重现了罗伊氏乳杆菌对 I/R 的预防作用
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Fig.4 I/R后GABA下调促炎基因
为进一步确定受GABA影响的免疫细胞群，作者对缺血再灌注损伤造模小鼠心脏制备的单细胞悬液进行了流式细胞术分析，并从CD45+的白细胞中分选出巨噬细胞、中性粒细胞、B细胞和T细胞进行分析，发现GABA导致M1型巨噬细胞数量显著下降。通过清除小鼠体内的巨噬细胞，发现GABA不再具有心脏保护作用，由此提示GABA的心脏保护作用主要通过作用于巨噬细胞而产生（Fig.5）。Fig.5 GABA主要通过减少促炎巨噬细胞来降低I/R后心脏炎症的水平
GABA通过抑制NLRP3炎症小体的激活来抑制M1巨噬细胞极化
作者猜测GABA通过抑制体内巨噬细胞极化来减少M1巨噬细胞数量为了验证这一猜想，作者通过对骨髓源性巨噬细胞使用LPS刺激，再加入GABA，发现不论是在RNA水平还是在蛋白水平GABA确实可以减少巨噬细胞向M1型极化。作者进一步探索发现GABA通过抑制NLRP3炎症小体的激活来抑制巨噬细胞向促炎M1表型的极化（Fig.6）。Fig.6
GABA 抑制巨噬细胞向促炎的极化
GABA通过抑制巨噬细胞溶酶体泄漏来抑制NLRP3炎症小体激活
作者在LPS诱导的骨髓来源巨噬细胞实验中，通过吖啶橙染色发现，GABA能够减少巨噬细胞的溶酶体泄漏，从而抑制NLRP3炎性小体的激活，进而阻止巨噬细胞向促炎的M1型极化。该结果揭示了罗伊氏乳杆菌及其代谢产物GABA在抑制炎症和保护心肌中的具体细胞和分子机制（Fig.7）。![]()
Fig.7 GABA通过抑制巨噬细胞溶酶体渗漏来抑制NLRP3炎性小体活化
该研究证实，通过预防性补充罗伊氏乳杆菌及其代谢产物GABA，可以有效缓解心肌缺血再灌注损伤，改善心脏功能并降低心肌炎症水平。研究表明，罗伊氏乳杆菌的保护作用主要依赖于其代谢物GABA，后者通过抑制巨噬细胞溶酶体泄漏、NLRP3炎性小体激活以及促炎性M1型巨噬细胞的极化，揭示了其抗炎和心肌保护的具体细胞分子机制。该研究创新性地提出了调节肠道微生物及其代谢产物来预防缺血性心脏损伤的新思路，为未来开发基于肠道微生物的心血管疾病干预方法提供了有力支持。本研究仍有以下几个方面有待于进一步完善：其一，抗生素清除肠道微生物群可能会影响其他心血管参数，因此，这些潜在影响应被今后的研究考虑到；其次，研究者在证实罗伊氏乳杆菌的代谢物GABA可保护心脏，应完善代谢组学，以明确GABA是由罗伊氏乳杆菌产生的。
编辑：徐静静 排版：邹婷婷 审核：李艳青
