营养不良与全球约45%的儿童死亡率相关，其中最常见的类型为蛋白质-能量营养不良。这种营养不良会导致儿童生长迟缓，使其更易感染，特别是肠道感染，而肠道感染约占儿童死亡率的10%以上。环境性肠病（EE）是一种与营养不良相关的疾病，表现为慢性肠道炎症、绒毛萎缩和屏障功能受损，进而影响营养吸收，加剧营养不良，形成恶性循环。然而，导致营养不良相关肠病的主要因素仍不明确。值得注意的是，出生后最初几周内营养不良的影响尚未受到足够重视。母乳喂养是母亲对儿童健康的重要贡献，母乳喂养不足则被认为在EE的发生中起关键作用。母乳中富含多种成分，能够调节后代的肠道免疫和微生物群的发育。例如，S100A8/A9已知是小鼠和人类新生儿肠道稳态建立的关键因素。然而，母乳中特定成分在母体营养不良与后代免疫发育之间的关联作用尚未明确。
2024年10月4日，意大利卢加诺大学Dorothee Viemann团队在Nature
Communications（IF2023=14.7）期刊发表了一篇题为“Postnatal
supplementation with alarmins S100a8/a9 ameliorates malnutrition-induced neonate
enteropathy in mice”的研究论文。该研究提出营养不良母亲的后代的肠道中缺乏S100a8/a9，从而导致其肠道黏膜免疫和微生物群定植异常发育，且终身容易受到严重肠道感染，而在其新生儿期补充S100a8可改善这些情况。
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该研究通过给母鼠喂食低蛋白、低脂肪、高碳水化合物的营养不良饲料，建立母体营养不良模型，观察其对幼崽肠道免疫发育和菌群的影响。在幼鼠的不同生长阶段采集肠道样本，分析炎症标志物和屏障功能。研究通过对出生后24小时内的营养不良母鼠幼崽补充S100a8，以评估其对肠道免疫和微生物群的调节作用。为进一步验证S100a8的保护作用，研究人员在营养不良组和S100a8补充组的幼崽中建立肠道病原菌感染模型，评估S100a8的抗感染效果。最后，通过成年期的DSS诱导结肠炎模型验证营养不良是否会引发持久的肠道问题，并考察幼年期S100a8补充的长期保护作用。
该研究构建了妊娠期和哺乳期营养不良的小鼠模型，发现其后代在出生后第23天时粪便中的脂钙素-2（Lcn-2）升高，小肠固有层单个核细胞（LPMCs）的总量减少，大肠固有层巨噬细胞（LPMPs）总量减少，其中维持肠道稳态的高表达趋化因子受体1（Cx3cr1）的LPMPs数量减少，促进LPMPs调节和抗原呈递能力发育的MHC-II的表达也降低，肠粘膜中Tregs比例也降低，这些都说明营养不良母亲的后代肠道黏膜免疫发育受损（Fig.
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Fig. 1 母亲营养不良损害了后代肠道黏膜免疫的发育
母亲营养不良导致的其后代小鼠的早期肠病会加重随后的肠道感染
作者建立了两种不同的小鼠肠道感染模型，分别用鼠柠檬酸杆菌和鼠伤寒沙门氏菌对12天龄的营养不良母亲的后代（MN后代）或正常饮食母亲的后代小鼠（WN后代）进行感染，结果显示感染都会导致小鼠粪便和血清中的Lcn-2增加，但MN后代的Lcn-2水平最终高于WN后代。小鼠感染后大肠会变短，并且MN后代的大肠比WN后代的更短。与WN后代相比，MN后代感染后多形核粒细胞（PMNs）流入大肠粘膜的比例更多，病菌向脾脏和肝脏的移位数量也更多，这表明MN后代感染后的肠道炎症状况比WN后代更严重（Fig.
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Fig. 2 母亲营养不良导致的其后代小鼠的早期肠病会加重随后的肠道感染
母亲营养不良会改变子代肠道菌群的发育和导致S100a8/a9供应不足
作者进一步探讨母体营养不良是否影响子代肠道微生物群，结果发现MN后代粪便中的肠杆菌科在出生第7天显著增多，而WN后代的肠杆菌科则在断奶后第23天才增多。16S rRNA测序显示，MN后代的肠杆菌科相对丰度较高，而梭菌科丰度较低。肠杆菌科过早扩增、LPMPs发育受损以及Tregs扩张不足，均与新生儿缺乏S100a8/a9有关，而婴儿S100a8/a9的主要来源是母乳。检测结果表明，营养不良母亲（MN）的母乳中S100a8/a9水平显著低于正常饮食母亲（WN），且MN后代粪便中的S100a8/a9水平在出生第7天即低于WN后代。这些结果表明母体营养不良会改变子代肠道菌群发育并导致S100a8/a9供应不足（Fig.3）。
Fig. 3 母亲营养不良会改变子代肠道菌群的发育和导致S100a8/a9供应不足
出生后补充S100a8可改善母亲营养不良导致的子代肠道免疫异常发育和生态失调
作者为进一步探究补充S100a8/a9是否可抵消母亲营养不良的强烈印记效应并预防肠病的发展，给MN子代在出生后的24小时内喂S100a8，S100a8治疗显著降低了MN子代粪便中的Lcn-2水平，并降低了肠中PMNs的比例，减少了肠中促炎 LPMPs的比例。而增加了肠中趋化因子受体1高表达LPMPs的比例以及MHC-II的表达，Tregs细胞的比例也有所升高，这些都说明补充了S100a8的MN后代的肠道免疫发育更好。补充S100a8后，MN小鼠肠道内肠杆菌科的相对丰度也降低，这说明MN新生儿肠道微生物群状态也得到改善（Fig. 4）。
Fig. 4 出生后补充S100a8可改善母亲营养不良导致的子代肠道免疫异常发育和生态失调
补充S100a8可降低母亲营养不良导致的后代患严重肠道感染的风险
作者进一步探究在新生儿期补充S100a8是否可减轻MN后代的严重肠道感染，MN后代在出生后喂食一次S100a8或不治疗，并在小鼠12天龄时用鼠柠檬酸杆菌或者鼠伤寒沙门氏菌感染小鼠，结果显示，与未治疗的MN后代相比，补充S100a8的MN后代的粪便和血清中的脂钙素-2水平更低，说明肠道炎症减轻，并且补充S100a8后，大肠缩短以及感染诱导的PMNs增加均显著减少，传播到肝脾的鼠柠檬酸杆菌或鼠伤寒沙门氏菌也减少，说明补充S100a8使得MN后代感染期间肠道屏障功能得到改善。因此补充S100a8可降低母亲营养不良导致的后代患严重肠道感染的风险（Fig. 5）。![]()
Fig. 5 补充S100a8可降低母亲营养不良导致的后代患严重肠道感染的风险母亲营养不良会导致子代终身结肠炎易感性，在子代新生儿期补充S100a8可消除这种易感性作者旨在探究母体营养不良是否会导致子代终生易感于肠道损伤，并评估在MN后代的新生儿期补充S100a8是否具有预防效果。在MN后代出生后24小时内补充S100a8，然后检查其成年后的相关指标，结果显示在12周龄时，MN后代的体重低于WN后代，且MN后代粪便中以及全身的Lcn-2水平显著高于WN后代，MN后代大肠中的PMNs比例高于WN后代。表明MN后代成年后肠道慢性炎症仍然存在。在MN后代出生时给予S100a8治疗能显著降低其粪便和血清中的Lcn-2的水平，说明S100a8治疗能避免了肠道炎症的持续存在。接下来作者在子代小鼠12周龄时建立DSS结肠炎模型，与WN后代相比，MN后代在结肠炎中存活率降低，但在其新生期补充S100a8后，MN后代的存活率升高。这些均说明母亲营养不良会导致子代终身结肠炎易感性，在子代新生儿期补充S100a8可消除这种易感性（Fig. 6）。
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Fig. 6 母亲营养不良会导致子代终身结肠炎易感性，在子代新生儿期补充S100a8可消除这种易感性
该研究表明母亲营养不良会导致后代持续的炎症性肠道功能障碍，早期肠道中性粒细胞涌入，出生后免疫调节功能发育受损，肠杆菌科扩张是这种肠病的标志。这种肠道表型类似于母乳中S100a8/a9供应不足的情况，这是已知的产后肠道稳态发育的关键因素。作者首次证明营养不良母亲的新生儿由于母乳中S100a8/a9水平降低而导致子代肠道S100a8/a9启动不足。给营养不良母亲的新生儿提供S100a8营养，能消除肠道黏膜免疫和微生物群定植的异常发育，保护他们终生免受严重肠道感染和非传染性肠道疾病的侵害。该研究表明出生后补充S100a8可能是一种有希望的措施，以抵消母体营养不良对肠道免疫的有害影响。本研究也存在一些局限性：首先，S100a8/a9具有促进炎症的作用，而本研究通过口服S100a8对新生小鼠进行干预，可能会在一定程度上增加肠道炎症，这与S100a8可减轻肠道炎症的结论似乎存在一定矛盾。可考虑使用其他方法或剂量来进一步评估S100a8对肠道炎症的实际影响。其次，环境性肠病的临床诊断需要排除其他肠道疾病，而本研究将营养不良母亲后代的肠道炎症和屏障功能障碍归为环境性肠病，可能存在简化之处。进一步的研究可以加入其他疾病排查步骤，以便更准确地鉴别环境性肠病的特征。
DOI:
https://doi.org/10.1038/s41467-024-52829-x
编辑：刘露 排版：邹婷婷 审核：徐静静
