在过去的几十年中，抑郁症的患病率稳步上升，超过心血管疾病和癌症，成为全球导致残疾的首要原因。然而，现有研究表明，超过三分之一的患者对基于抗抑郁药物和心理疗法的常规治疗并无显著效果。近年来，众多研究逐渐揭示了肠道微生物与情绪健康的密切联系，而“精神益生菌”（Psychobiotics）作为一种新型、自然且安全的抗抑郁疗法，受到越来越多的关注，但是益生菌影响神经行为的具体作用机制尚不明确，仍需要进一步探究。2024年10月28日，江南大学陈卫院士团队在Cell Reports Medicine（If2023=11.7）发表了题为“Bifidobacteria with indole-3-lactic acid-producing capacity exhibit psychobiotic
potential via reducing neuroinflammation”的研究论文。本研究发现具有产生吲哚-3-乳酸（ILA）能力的双歧杆菌作为精神益生菌在减轻神经炎症和抗抑郁效果方面的潜力，并探究了芳香乳酸脱氢酶（Aldh）在ILA合成和抗抑郁效果中的作用，以及进一步激活芳香烃受体（AhR）信号通路来缓解神经炎症的机制。
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该研究首先通过小鼠模型发现了ILA在双歧杆菌调节情绪中的关键作用，进一步利用基因组比对、转录水平检测和基因突变等技术筛选出双歧杆菌产生ILA的关键基因Aldh，最后通过体外神经炎症模型证实ILA通过激活AhR减轻神经炎症发挥抗抑郁作用的机制。
短双歧杆菌Bre1025的抗抑郁作用与肠道ILA的调节有关
相比同物种的无效对照菌株，Bre1025表现出显著的缓解小鼠焦虑和抑郁样行为的能力。两个菌株在小鼠肠道中的定植水平相当，但Bre1025干预逆转了抑郁小鼠体内肠-血-脑通路中吲哚-3-乳酸（ILA）、吲哚-3-丙烯酸（IA）等色氨酸代谢物的异常下降。在一项临床队列中，重度抑郁症患者的血清和粪便中ILA及其他血清吲哚类衍生物【如吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-甲醛（IAld）】的含量也显著降低。基于这些结果，研究团队推测Bre1025的抗抑郁效果可能与其调节肠道ILA的能力密切相关（Fig.1）。![]()
Fig.1 吲哚-3-乳酸与Bre1025介导的抗抑郁效应相关
健康志愿者连续摄入Bre1025可以显著提升肠道中的ILA及其下游代谢物IA和吲哚-3-丙酸（IPA）的含量，并且这种增加与Bre1025在肠道中的定植水平正相关。在动物实验中，研究团队还证实小鼠肠道和血清中ILA含量与Bre1025摄入剂量的正相关性。以上结果表明Bre1025在调节宿主ILA代谢中的作用，并可能对情绪和行为产生积极影响（Fig.2）。![]()
Fig.2 Bre1025的摄入改善志愿者肠道和血清中ILA水平
Aldh是Bre1025中色氨酸依赖性ILA产生的关键基因
利用基因组比对、转录水平检测和基因突变等技术，研究团队筛选出Bre1025产生ILA的关键基因——芳香族乳酸脱氢酶编码基因（Aldh）。进一步研究发现Aldh基因缺失不影响Bre1025体外生长与体内定植能力，但其丧失了调节抑郁小鼠肠-血-脑通路中ILA及下游代谢物的能力，且无法缓解小鼠焦虑和抑郁样行为（Fig.3）。Fig.3 Bre1025通过Aldh基因将色氨酸代谢为ILA
在人类肠道中，研究团队发现两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、长双歧杆菌长亚种和婴儿亚种均携带Aldh基因，并具备产生吲哚-3-乳酸（ILA）的能力；然而未携带Aldh基因的双歧杆菌（如青春双歧杆菌、假双歧杆菌、动物双歧杆菌动物亚种和乳亚种等）则无法产生ILA。在抑郁小鼠模型中，高产ILA的双歧杆菌菌株（Aldh+）混合干预显示出类似Bre1025的抗抑郁效果，而不产ILA的菌株（Aldh-）则没有明显效果（Fig.4）。
Fig.4 Aldh基因区分了不同双歧杆菌物种的抗抑郁作用
肠道菌群源ILA激活AhR信号通路降低神经炎症缓解焦虑抑郁
长期压力会导致宿主体内皮质激素的持续性异常升高，进而抑制神经干细胞的神经发生，并引发海马中的神经炎症。而携带Aldh基因的双歧杆菌通过提升ILA的水平，能够有效缓解长期慢性压力诱导的小鼠血清皮质酮的异常升高和大脑神经炎症。研究团队在神经干细胞和小胶质细胞的体外神经炎症模型中进一步发现，ILA通过激活芳香烃受体（Aryl
hydrocarbon receptor，AhR）信号通路，抑制神经炎症并保护神经细胞活性。使用AhR抑制剂后，ILA的神经保护作用和AhR信号激活效果均消失，证实了ILA对神经炎症的缓解需通过AhR信号通路介导（Fig.5）。![]()
Fig.5 微生物源性ILA通过激活AhR减轻神经炎症
本研究通过动物模型和人类样本的研究，揭示了双歧杆菌产生的ILA在调节情绪和抗抑郁中的重要作用，特别是Aldh基因在ILA合成中的关键作用，以及ILA通过AhR信号通路减轻神经炎症的潜在机制。这项研究揭示了精神益生菌抗抑郁作用的分子和遗传基础，为使用微生物疗法靶向治疗抑郁症等情绪障碍提供了新见解。此外，该研究也有两个深层次问题值得我们思考或探究：（1）在探讨Bre1025对ILA产生的影响时，作者选择了健康志愿者进行口服实验。而健康志愿者的测定指标变化仍在健康范围内，可能不足以全面反映焦虑和抑郁指标的变化，若未来研究能够考虑包括亚健康或焦虑抑郁人群在内的更广泛样本，可能会使研究结论更加科学严谨，从而提高其可信度。（2）在探究ILA的作用机制方面，作者选择了神经干细胞作为研究对象。考虑到神经系统中星形胶质细胞的丰富性和代表性，如果研究者能够进一步考虑将星形胶质细胞纳入研究范围，或许能够为ILA的作用机制提供更加有力的证据，从而使研究结果更具说服力。https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00545-7
编辑：戚馨月 排版：邹婷婷 审核：江盈
