酒精性肝病(ALD)是欧洲和北美人群中的主要肝病类型，约占肝硬化病例的70%和所有肝病死亡的50%。目前戒酒仍然是治疗ALD最有效的方法。然而，对于酒精使用障碍(AUD)人群的戒断治疗困难，重度患者戒断后病情仍可能恶化，且缺乏有效治疗方法。膳食纤维作为降低慢性疾病风险的营养素，能调节肠道菌群、遏制脂肪肝恶化，并改善肝脏损伤。但目前尚无研究阐明膳食纤维在ALD中的具体作用及机制。
2024年7月2日，中国科学技术大学殷实团队、安徽医科大学王华团队、清华大学刘志华团队联合在"Cell Host
& Microbe"期刊上发表了一篇题为"Dietary fiber alleviates alcoholic
liver injury via Bacteroides acidifaciens and subsequent ammonia
detoxification"的研究论文。该研究发现富含可溶性膳食纤维的饮食增加了Bacteroides
acidifaciens(B. acidifaciens)丰度，并减轻了小鼠酒精性肝损伤。 B. acidifaciens单独治疗可通过胆盐水解酶改善肝损伤，激活肠道法脂类X受体(FXR)及下游成纤维细胞生长因子-15(FGF15)，促进肝细胞表达鸟氨酸转氨酶(OAT)，加速氨解毒。这些发现揭示了一种潜在的治疗ALD的策略。
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首先，按照Gao-binge模型方法进行小鼠ALD造模，分别添加可溶性和不可溶性膳食纤维，评估其对ALD的作用；接着，通过粪菌移植技术(FMT)将不同处理组小鼠的菌群移植至抗生素预处理小鼠体内，以验证肠道菌群的关键作用。随后，应用16S rDNA测序、蛋白质组学、代谢组学分析肠道微生物及肝脏中的代谢变化，并重点探讨B. acidifaciens对胆汁酸代谢和氨解毒途径的作用。此外，采用基因敲除和转基因等技术进一步验证关键基因FXR和OAT在该机制中的功能。
可溶性膳食纤维改善ALD并增加小鼠肠道中B. acidifaciens的丰度
通过对Gao-binge模型小鼠的饲料中分别添加可溶性或不可溶性膳食纤维，观察到可溶性膳食纤维可显著减轻小鼠血清中ALT、AST、TB及肝脏TG水平，而不可溶性膳食纤维对ALD无显著缓解作用。FMT实验证明可溶性膳食纤维通过重塑肠道微生物群的组成来缓解ALD。16S rDNA测序显示，酒精与可溶性纤维处理导致了不同的肠道微生物结构，B. acidifaciens是造成两组肠道微生物群差异的关键菌株。![]()
Fig.1 可溶性膳食纤维改善ALD并增加小鼠肠道中B. acidifaciens的丰度
在ALD模型小鼠中，补充活性B. acidifaciens显著降低了血清ALT、AST及肝脏TG水平，并减轻肝脏脂肪变性和凋亡，而补充巴氏灭活B. acidifaciens无明显效果，表明活性B. acidifaciens通过特定代谢作用缓解ALD。![]()
Fig.2 B. acidifaciens改善小鼠ALD
B. acidifaciens促进肝脏中OAT蛋白表达以缓解ALD
在ALD模型小鼠中，活性B. acidifaciens处理显著促进了肝脏中OAT蛋白的表达。为验证OAT在ALD中的作用，作者使用肝特异性OAT过表达的腺相关病毒载体(AAV8-TBG-OAT)处理小鼠。结果显示，OAT过表达显著降低了血清ALT、AST、TBil及肝脏TG的水平，并改善肝脏炎症和脂肪变性。Fig.3 B.
acidifaciens 促进肝脏中OAT蛋白表达以缓解ALD
OAT促进肝脏氨解毒并减少氧化应激损伤从而改善ALD
在B. acidifaciens补充和AAV8-TBG-OAT介导的OAT过表达小鼠中，作者观察到肝脏氨含量显著降低，GSH，SOD和谷氨酸水平上升，表明OAT促进了氨解毒并增强了抗氧化能力。此外，体外实验也证实，OAT过表达能减少ALD小鼠原代肝细胞的氨积累和细胞凋亡。
Fig 4OAT促进肝脏氨解毒并减少氧化应激损伤从而改善ALD
与正常小鼠相比，Oat^ΔHep小鼠的血清ALT、AST、肝脏TG及氨含量显著升高，而GSH和谷氨酸水平下降，肝损伤加重。相反，OAT过表达小鼠氨含量降低，肝损伤减轻。这些结果表明，OAT在ALD中通过促进氨解毒和减轻肝毒性发挥保护作用。![]()
Fig5. OAT基因敲除加剧氨积累引起的肝损伤
B.
acidifaciens促进非结合型胆汁酸生成并激活FXR-FGF15
B. acidifaciens通过增强胆盐水解酶(BSH)活性，转化结合胆汁酸为非结合胆汁酸，激活肠道FXR-FGF15信号通路，提升门静脉FGF15水平。FGF15上调肝脏OAT表达，增强氨解毒，同时降低血清ALT、AST及肝脏TG水平。这些结果表明，B. acidifaciens通过FXR-FGF15-OAT通路有效缓解小鼠ALD。![]()
Fig6 B. acidifaciens促进非结合型胆汁酸生成并激活FXR-FGF15
OAT激活肠道FXR-FGF15/19通路缓解ALD
ALD患者血清FGF19(小鼠FGF15同源物)水平显著降低，与AST、GGT、血氨和TB呈负相关，且肠道B. acidifaciens丰度减少。动物实验显示，肠道FXR激动剂的使用可以激活FXR信号通路，降低血清ALT、AST和肝脏氨含量，促进OAT表达减轻肝损伤。进一步研究揭示，FXR激活可恢复肠道屏障完整性，降低氧化应激，减轻肝细胞凋亡，从而有效缓解ALD进展。![]()
Fig7 OAT激活肠道FXR-FGF15/19通路缓解ALD
本研究揭示了可溶性膳食纤维在缓解ALD方面的重要作用。具体而言，膳食纤维通过促进肠道内B. acidifaciens的增殖，利用其特有的BSH活性，有效地将结合胆汁酸转化为非结合胆汁酸。这一转化过程激活了肠道内的FXR-FGF15信号通路，进而上调了肝脏中OAT的表达水平，从而提升了肝脏的氨解毒能力，降低了机体的氧化应激和炎症反应。这些结果提示膳食纤维和B. acidifaciens在ALD的预防及治疗中具有广阔的应用价值。1、在实验设计上，小鼠的平均膳食纤维摄入量被设定为饲料重量的20%，若能充分考量膳食纤维的种类、剂量等因素可能使实验结果更加可靠。2、本研究中FMT实验的持续时间仅为3天，这一相对短暂的时间窗口可能不足以充分展现FMT对ALD的潜在治疗效果，若能适当延长FMT的持续时间可能会使实验结果更加准确。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38959900/
编辑：张凯歌 排版：邹婷婷 审核：黄启发
