肠道真菌是复杂微生物群落的重要成员，有研究表明它们参与调节人体健康。一方面，共生真菌对宿主免疫系统的建立至关重要；另一方面，真菌生态失调是疾病产生的一个危险因素。有研究表明白色念珠菌(C. albicans)是人类最常见的共生真菌和机会性病原体真菌，它们通常栖息在肠道中，与宿主和平共处，但在某些情况下会引起症状性感染。然而，迄今为止，人们对肠道真菌及其代谢物在代谢性疾病(如动脉粥样硬化)中的作用知之甚少。
2024年5月15日，北京大学庞艳莉研究团队在Cell Host Microbe期刊发表了一篇题为“Candida albicans accelerates atherosclerosis by activating intestinal
hypoxia-inducible factor2a signaling”的研究论文。该研究确定了肠道真菌在动脉粥样硬化进展中的作用，并强调肠道HIF-2α神经酰胺途径作为动脉粥样硬化治疗的靶点。
首先，研究者招募了30例血脂异常患者(总胆固醇≥ 5.2 mmol/L)和30名健康志愿者，收集两组人群的粪便样本，并进行了ITS扩增子PacBio测序，比较了两组之间肠道真菌的差异。随后通过单菌移植探究白色念珠菌对小鼠动脉粥样硬化的影响。接下来通过RNA测序(RNA-seq)和脂质组学分析，探究白色念珠菌加速小鼠动脉粥样硬化的机制。最后，通过非靶向代谢组学联合转基因技术证实白色念珠菌通过其代谢物甲酰甲硫氨酸激活肠道HIF-2α-神经酰胺途径促进小鼠动脉粥样硬化的进展。
研究者招募了30例血脂异常患者(总胆固醇≥ 5.2 mmol/L)和30名健康志愿者，收集了两组人群的粪便样本，并进行了ITS扩增子PacBio测序，比较了两组之间肠道真菌的差异，发现白色念珠菌水平在血脂异常患者中较高。（Fig.1）![]()
Fig.1白色念珠菌水平在血脂异常患者中较高
研究者使用白色念珠菌或酿酒酵母处理高胆固醇饮食（HCD）喂养的Apoe−/−小鼠，发现白色念珠菌的定植加速小鼠动脉粥样硬化。随后通过对小鼠肠上皮细胞进行RNA-seq分析，发现白色念珠菌处理组的缺氧反应富集，HIF-2α表达显著增加。最后利用慢病毒 (LV) 介导的HIF-2α在Apoe−/−小鼠肠上皮细胞中过表达 (LV-HIF-2α)，发现HIF-2α的过表达促进了小鼠动脉粥样硬化的进展。（Fig.2）
Fig.2 白色念珠菌通过激活HIF-2a加速动脉粥样硬化
神经酰胺水平在Apoe−/− +
LV-HIF-2α小鼠中增加
研究者通过肠上皮细胞脂质组学分析，发现HIF-2α过表达（LV-HIF-2α）小鼠的肠道及血浆中神经酰胺水平显著升高；同时，也上调了肠道神经酰胺的合成途径。此外，血脂异常患者的血浆神经酰胺水平也显著高于对照组。(Fig.3）
Fig.3 神经酰胺水平在Apoe−/− + LV-HIF-2α小鼠中增加
白色念珠菌通过促进肠道HIF-2a-神经酰胺途径加速动脉粥样硬化研究者使用白色念珠菌处理小鼠，发现HIF2α基因敲除小鼠（Hif2afl/fl Apoe−/−）动脉粥样硬化有所缓解，肠道和血浆中神经酰胺水平以及血浆中胆固醇的水平也有所降低。（Fig.4）
Fig.4 白色念珠菌通过促进肠道HIF-2a-神经酰胺途径加速动脉粥样硬化
fMet通过HIF-2α-神经酰胺信号传导加速动脉粥样硬化研究者发现白色念珠菌代谢物甲酰甲硫氨酸（fMet）具有最高的激活HIF-2α信号传导的能力。且fMet促进了小鼠的HIF-2α信号传导和神经酰胺合成。同时研究者发现fMet加速Hif2afl/fl Apoe−/−小鼠动脉粥样硬化，并升高血浆和肠道神经酰胺水平，但在Hif2aΔIE Apoe−/−小鼠中没有这种效应。最后，研究者构建了一种FMT1基因敲除的白色念珠菌株（Ca fmt1/fmt1），并用该菌株处理无菌Apoe−/−小鼠，结果表明Ca fmt1/fmt1处理不会加速小鼠动脉粥样硬化。（Fig. 5）
![]()
Fig.5
fMet通过HIF-2α-神经酰胺信号传导加速动脉粥样硬化
使用HIF-2a选择性拮抗剂PT2385治疗可改善小鼠动脉粥样硬化研究者使用HIF-2α选择性抑制剂PT2385对动脉粥样硬化小鼠进行治疗。结果表明，PT2385治疗改善了动脉粥样硬化，降低了血浆与肠道中神经酰胺水平、肝脏胆固醇水平及主动脉炎症水平。（Fig. 6）
![]()
Fig.6 使用HIF-2a选择性拮抗剂PT2385治疗可改善小鼠动脉粥样硬化
该研究发现白色念珠菌通过其代谢产物甲酰甲硫氨酸激活肠道HIF-2α-神经酰胺途径加速动脉粥样硬化。该研究确定了肠道真菌在动脉粥样硬化进展中的作用，并强调肠道HIF-2α-神经酰胺途径作为动脉粥样硬化治疗的靶点。然而，本研究也存在部分局限性：一方面，在本研究中白色念珠菌干预时间为10周，而进行RNA测序时研究者选取了白色念珠菌干预2周的小鼠肠上皮细胞，研究者应详细解释其原因；另一方面，白色念珠菌作为机会性病原体真菌，其丰度过高可能引起症状性感染，而本研究结果表明血脂异常患者粪便中白色念珠菌的丰度显著高于健康对照组，该人群是否会出现白色念珠菌感染的症状，研究者没有对此进行阐述。
10.1016/j.chom.2024.04.017编辑：孔蕾蕾 排版：徐沁雯 审核：兰万棋
