肝性脑病（HE）作为肝硬化患者中常见的并发症，涉及严重的认知功能障碍和神经损伤。尽管已有研究指出肠道微生物群失衡在这些疾病的发生发展过程中起到重要作用，但肠-肝-脑轴的具体机制仍不清楚。Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）作为新一代益生菌，已知在调节肠道屏障、减轻肝损伤和促进神经功能方面具有潜力，特别是通过调控脑源性神经营养因子（BDNF）和5-羟色胺（5-HT）。本文旨在揭示A. muciniphila如何通过调节BDNF和5-HT途径来影响肠-肝-脑轴，从而改善肝损伤引发的认知功能障碍。
2024年9月28日，韩国翰林大学Ki Tae Suk教授团队在Microbiome（IF2023=13.8）期刊发表了一篇题为“Akkermansia muciniphila improve cognitive dysfunction by regulating BDNF and serotonin pathway in gut‑liver‑brain axis”的研究论文。本研究揭示了A. muciniphila能够通过调节肠-肝-脑轴中的BDNF和5-HT途径，显著改善认知功能障碍，表明A. muciniphila可能为缓解肝硬化和认知障碍的候选药物。
首先，该研究通过分析肝硬化肝性脑病和认知功能障碍患者的肠道菌群特征，发现A. muciniphila的丰度显著降低。接下来，研究者使用3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢胆碱（DDC）饮食诱导小鼠的肝损伤和认知功能障碍，然后通过口服A. muciniphila或经巴氏灭活的A. muciniphila，观察其对肝损伤、肠道屏障完整性及认知功能的影响。实验过程中，利用组织染色和免疫组化分析肠-肝-脑轴中BDNF、5-HT及炎症标志物的表达情况。最后，研究者收集了肝纤维化患者的肝组织和门静脉血样本，分析了5-HT2A/2B受体和BDNF与肝硬化进展之间的关系。![]()
肝硬化伴HE、认知障碍的患者以及HE小鼠模型粪便中A. muciniphila丰度减少
肝硬化患者尤其是伴有HE和认知功能障碍的患者，其粪便中A. muciniphila的丰度显著减少，与健康对照组相比，拟杆菌门的丰度下降，而变形菌门和放线菌门丰度增加。同时，在动物模型中，使用DDC饮食诱导的HE小鼠肠道菌群也显示出A. muciniphila丰度减少。。（Fig.1）![]()
Fig. 1 肝硬化伴HE和认知障碍的患者以及HE小鼠模型粪便中A. muciniphila丰度减少
口服A. muciniphila缓解HE小鼠肝损伤并保护肠道屏障
在DDC饮食诱导的肝损伤小鼠模型中，血浆中的ALT和总胆红素水平显著升高，肝脏组织表现出明显的纤维化和细胞凋亡。然而，经过A. muciniphila处理后，ALT和总胆红素水平显著下降，肝脏组织中的纤维化和细胞凋亡得到缓解。此外，结肠紧密连接蛋白（如Zo-1和Occludin）的表达增加，结肠长度增加，肠道渗透性和炎症标志物也显著降低。（Fig.2）Fig. 2 口服A. muciniphila缓解HE小鼠肝损伤并保护了肠道屏障
A. muciniphila缓解HE小鼠的神经炎症和神经元死亡
在DDC饮食诱导的肝损伤小鼠模型中，5-HT水平显著下降，肠道和脑部的神经炎症加剧，导致神经元细胞死亡。然而，经过A. muciniphila处理后，5-HT水平显著恢复，神经炎症得到显著缓解，神经元死亡减少。具体表现为5-HT阳性细胞数量增加，Iba-1（神经炎症标志物）表达减少，PGP9.5（神经元标志物）表达增加。此外，A. muciniphila处理还改善了肠道神经元的完整性。（Fig.3）Fig.3 A. muciniphila缓解HE小鼠的神经炎症和神经元死亡
A. muciniphila通过提高HE小鼠海马组织BDNF与5-HT水平改善认知功能
在DDC饮食诱导的HE小鼠中，海马区的5-HT和BDNF的水平显著下降，伴随着神经元损伤加剧和小胶质细胞活化（Iba-1标志物表达增加）。经过A. muciniphila处理后，5-HT和BDNF水平显著恢复，Iba-1表达减少，神经元损伤得到缓解。此外，行为学测试显示，A. muciniphila处理组的小鼠认知功能和抑郁症状均有显著改善。（Fig.4）Fig.4 A. muciniphila通过提高HE小鼠海马组织BDNF与5-HT水平改善认知功能
A. muciniphila抑制HE小鼠肝组织中5-HT2A和5-HT2B受体表达
在DDC饮食诱导的HE小鼠中，肝脏组织中5-HT2A和5-HT2B受体的表达显著增加，这与肝脏炎症和损伤相关。然而，经过A. muciniphila处理后，这些受体的表达显著下降，表明A. muciniphila能够通过抑制5-HT2A和5-HT2B受体的表达，减轻肝脏的炎症反应和损伤。此外，这一现象在巴氏灭活的A. muciniphila处理组中也得到了验证，进一步支持该益生菌在肝损伤治疗中的作用。（Fig.5）![]()
Fig.5 A. muciniphila抑制HE小鼠肝组织中5-HT2A和5-HT2B受体表达
为了进一步研究肝硬化发展过程中肝组织和血浆中5-HT和BDNF的表达情况，作者纳入了30例肝纤维化患者的肝组织和门静脉血标本，根据METAVIR评分将患者分为早、中、晚期三组。在肝纤维化早期进展至中期时，5-HT2A受体表达增加，但在中期进展到晚期甚至出现肝硬化时，5-HT2A受体表达逐步下降。而5-HT2B受体的表达则随着疾病的进展而显著增加。此外，BDNF的水平随着疾病的进展持续下降。同样，血浆中5-HT和BDNF的浓度也随着疾病的严重程度逐渐下降。整体结果显示，5-HT2A/2B受体和BDNF的变化与肝硬化的进展密切相关，这提示它们在肝硬化病程中具有重要作用。（Fig.6）![]()
Fig.6 BDNF/5-HT与肝硬化的进展密切相关
本文的研究结论表明，A. muciniphila能够通过调节BDNF和5-HT途径，显著改善肝硬化肝性脑病及肠-肝-脑轴的炎症反应。研究发现，A. muciniphila不仅能够减轻肝纤维化和炎症，还能够恢复神经功能，减少神经元死亡。该研究揭示了A. muciniphila在肝硬化肝性脑病和认知功能障碍中的潜在治疗作用，表明其在通过调控肠-肝-脑轴改善神经和肝脏健康方面具有重要意义。然而，研究不足之处在于，A. muciniphila发挥作用的具体分子机制及其有效成分尚不清楚，特别是关于A. muciniphila具体如何调节肠-肝-脑轴还需进一步研究。此外，在Fig.2H中，作者针对各组小鼠的结肠长度进行统计分析，然而统计图中每组仅两个数据，不能进行统计分析。
https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-024-01924-8编辑：曾雨雨 排版：吴佩仪 审核：张凯歌
