肾癌约占成年人恶性肿瘤的3%，男女性发病比例约为2∶1。近年来，我国肾癌发病率持续增长。2020年我国肾癌的发病率为5.1/10万，死亡率为3.0/10万[1]。除肺部以外，骨骼是肾癌进展期最常见的转移部位，约30%的肾癌患者会出现骨转移。其中，超过70%的患者为多发性骨转移并出现骨相关事件（SREs）。SREs包括病理性骨折和脊髓压迫等。脊椎转移可压迫神经根引起放射性剧烈疼痛，严重压迫脊髓可致截瘫。肾癌骨转移患者SREs发生率高达74%，SREs不仅显著降低患者的生活质量，且严重影响患者对系统性抗肿瘤治疗的依从性，缩短生存时间。既往研究表明，肾癌出现骨转移后，患者的平均生存时间为12-28个月，发生SREs后，预期生存时间仅约为10个月。因此，早期诊断骨转移病变，积极预防、规范化治疗骨转移，延缓或避免SREs的发生，有助于提高患者生活质量[2]。
本期，来自北京大学第一医院崔云鹏教授分享了一例晚期肾癌左股骨干转移灶未经及时介入治疗以至进展为病理性骨折，接受内固定和骨水泥填充外科治疗及系统性药物治疗的基础——骨改良药物地舒单抗治疗后实现了疼痛控制和骨质改善的真实世界病例，并邀请北京大学第一医院施学东教授予以点评，探讨规范化骨转移诊疗中骨相关事件预防和管理的重要性，以期为临床诊疗提供有益借鉴。
北京大学第一医院骨科副主任
中国抗癌协会骨肿瘤与骨转移瘤专业委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会脊柱肿瘤学组委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会脊柱脊髓肿瘤学组副组长
中国医师协会骨科医师分会脊柱骨盆肿瘤工作组委员
北京医学会骨科学分会骨肿瘤学组委员
北京抗癌协会骨与软组织肿瘤专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会骨科分会骨肿瘤外科学组委员
中国医药教育协会血液学专业委员会多发性骨髓瘤外科学组常务委员
擅长脊柱肿瘤、骨软组织肿瘤诊断和综合治疗，在骨盆四肢肿瘤保肢治疗、骨软组织肉瘤化疗、骨转移瘤诊治上积累了丰富的经验，近年来开展全脊椎切除术治疗脊柱肿瘤、通道辅助下微创切除脊柱肿瘤、3D打印人工椎体的应用方面获得满意效果，发表SCI文章10余篇
北京大学医学部医学博士。
北京大学第一医院，骨科，副主任医师
医院先进个人、优秀共产党员
北京癌症防治学会科普教育专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会 骨盆肿瘤学分会委员
专业方向：骨与软组织肿瘤、脊柱骨折
专业特色：骨盆、肢体骨原发肿瘤切除重建、保肢；脊柱肿瘤切除重建；软组织肿瘤综合治疗；脊柱骨折治疗
第一作者及责任作者发表SCI及中文核心期刊学术论文29篇，中国骨科创新与发展2018北京大学共识青年编委
主持参与北京大学第一医院青年基金1项；北京大学第一医院交叉课题1项；北京市自然科学基金1项；北京市科委创新研究1项；分子发育生物学国家重点实验室横向合作课题2项
编写及编译《牛津骨科学》、《询证骨科学》、《膝关节骨关节炎 曹永平 2018观点》、《北京大学第一医院 骨科 病例精选》、《奈特整合内科学 基础到临床》多部骨科著作
病例介绍
患者：男，69岁
主诉：左大腿疼痛1月，加重伴行走困难1天
现病史：患者1月前开始出现左大腿疼痛，逐渐加重。完善骨扫描提示左股骨中段浓聚灶。今晨突发左大腿肿胀、疼痛，活动受限，完善X线提示左股骨干病理骨折，急诊入院。
既往史：9年前因肾癌行肾部分切除术；6年前复发，行肾根治切除+腹膜后淋巴结清扫术；5年前定期复查发现胸膜转移、胸腔积液，开始口服靶向药物，具体不详，后由于转移灶进展更换为阿西替尼，定期复诊，骨扫描提示股骨干凝聚灶，并未进行骨改良药物治疗。
体格检查：强迫体位，左大腿肿胀，畸形，活动受限。左下肢短缩。
诊断：左股骨干继发恶性肿瘤 左股骨干病理骨折 肾癌多发转移
治疗经过：患者入院后完善相关检查，除外手术禁忌后进行手术治疗：股骨肿瘤切除、钢板螺钉内固定+骨水泥填充。术后病理提示肾透明细胞癌转移【IHC，CK7（-），CK20（-），CKPan（AE1/AE3）（+++），CD10（+），PAX8（+），Vimentin(++)】。术后在进行原发肿瘤药物治疗的同时，规律接受骨改良药物地舒单抗治疗。
附图：
术前X线
术前MRI
术后X线（股骨肿瘤切除、钢板螺钉内固定+骨水泥填充）
专家点评
肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一。根据全球肿瘤统计报告2020版（Globocan 2020）估计，全球每年肿瘤新发病例数约1929万，死亡约996万。其中，全球肾癌发病数约43.1万，死亡约为17.9万[3]。连续的监测数据分析显示，我国肾癌的发病率亦呈现逐年上升的趋势，并且年增长幅度较大。全国的肾癌发病每年以4%-7%的幅度在增加[4]。随着肾癌诊疗水平的飞速发展，患者的预后均取得了一定程度的提高。但晚期肾癌患者出现的骨转移，导致病理性骨折、脊髓压迫等SREs不仅严重影响患者的自主活动能力和生活质量，而且增加了后续治疗方案施行的难度和复杂性，降低治疗耐受性和依从性，缩短生存期，成为临床治疗亟待解决的难点之一。鉴于肾癌对放化疗敏感性较低，晚期肾癌骨转移患者的治疗策略应兼顾原发灶控制和骨转移灶管理两个方面。积极管理骨转移灶，旨在减少SREs的发生，从而改善患者预后。
本例患者主因“左大腿疼痛1月，加重伴行走困难1天”就诊。完善骨扫描提示左股骨中段浓聚灶。随后突发左大腿肿胀、疼痛，活动受限，体格检查呈强迫体位，左大腿肿胀，畸形，左下肢短缩。完善X线提示左股骨干病理骨折，急诊入院。诊断为肾癌合并多发转移、左股骨干继发恶性肿瘤、左股骨干病理骨折，以及骨痛，生活质量低。《肾癌骨转移临床诊疗专家共识（2021版）》指出，治疗肾癌骨转移的整体目标是提高生活质量、延长生命。其主要体现在缓解骨相关事件的症状以及患者的情绪管理。基于该患者已出现病理性骨折，故随即采用股骨肿瘤切除、钢板螺钉内固定+骨水泥填充骨科姑息性手术治疗。术后在进行原发肿瘤药物治疗的同时，规律接受骨改良药物地舒单抗治疗后未再次骨折，骨痛缓解，实现了生活质量和生存获益的明显改善。
肿瘤细胞通过打破成骨细胞与破骨细胞之间的平衡，不断地促进骨吸收，导致骨骼变得疏松，引发一系列SREs发生。而破骨细胞的骨吸收过程通常受RANKL的调节，当RANKL与其受体RANK结合时，破骨细胞就会诱导骨吸收。作为一款直接特异性结合RANKL的靶向药，地舒单抗能够直接阻断RANKL与RANK结合的通路，从而抑制破骨细胞的活化，降低骨吸收的程度。因此，地舒单抗是一款真正意义上的骨靶向药[5, 6]。目前在国际上已广泛用于前列腺癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤骨转移的治疗。近年来的多项大型临床试验数据显示，地舒单抗从推迟首次发生SREs的时间、降低多次SRE风险，延缓疼痛等疗效及健康相关生命质量（HRQoL）均显著优于唑来膦酸[7-9]。同时，地舒单抗是一种全人源化单克隆抗体，具有较低的免疫原性。给药途径便携，仅需皮下注射即可，并且药物的注射周期少，在用于实体瘤和多发性骨髓瘤骨转移中骨相关事件的预防时，只需一个月注射一次即可。
反观本例患者的诊治历程，虽然在肾癌原发灶和复发转移灶的处理上做到了早发现、早治疗，并积极采用了靶向药物等系统治疗，但在骨转移灶的管理上却存在明显不足。患者在复查骨扫描提示骨转移灶并出现骨痛等预警信号，却未及时实现骨转移灶的精准评估和有效干预，尤其是骨改良药物的应用和骨折高危患者的预防性治疗。最终酿成了病理骨折这一严重后果，影响了其行走能力和日常生活自理能力，给患者个人、家庭乃至医疗系统带来沉重负担。不仅如此，该患者不得不接受复杂的骨科手术以修复因病理性骨折造成的严重损伤，面临巨大的经济负担和漫长的康复过程。
这一案例为我们敲响了警钟：在肾癌等实体瘤骨转移的诊疗中，对骨转移灶决不能掉以轻心。临床实践中需提高对肾癌患者骨转移的重视程度，采用X线/CT、磁共振成像MRI、骨放射性核素显像（ECT）和PET-CT等影像学手段筛查骨转移，以及及时立刻使用地舒单抗等骨改良药物，以发挥其在预防骨转移SREs中的卓越优势。
2023年版国家医疗保障局发布的国家医保药品目录正式宣布，RANKL抑制剂安加维®（地舒单抗注射液，120mg）的实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤适应症将纳入医保报销范围！按照乙类医保目录产品医保报销70% 计算（各地报销比例有所不同，具体请参考当地医保政策），患者每月的治疗花费仅需三百元，极大改善了患者用药的可及与可负担性。期待地舒单抗未来将进一步扩大用药群体，造福更多饱受骨转移折磨的中国肾癌肿瘤患者。
1. 谭晓㛃, 胡.范.周.曹., 2020年全球肾癌发病与死亡分析. 中华流行病学杂志, 2023. 2023,44(4) : 575-580.
2. 叶定伟, 肾癌骨转移临床诊疗专家共识（2021 版). Chinese Journal of Oncology, 2021. 43(10): p. 1007-1015.
3. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
4. 杜灵彬, 王.李.朱.王., 1990-2019年中国人群肾癌、膀胱癌和前列腺癌疾病负担分析. 中华流行病学杂志, 2024.
5. Tsourdi, E., et al., Fracture risk and management of discontinuation of denosumab therapy: a systematic review and position statement by ECTS. J Clin Endocrinol Metab, 2020.
6. Lu, J., et al., Current comprehensive understanding of denosumab (the RANKL neutralizing antibody) in the treatment of bone metastasis of malignant tumors, including pharmacological mechanism and clinical trials. Front Oncol, 2023. 13: p. 1133828.
7. Lipton, A., et al., Effect of denosumab versus zoledronic acid in preventing skeletal-related events in patients with bone metastases by baseline characteristics. Eur J Cancer, 2016. 53: p. 75-83.
8. Scagliotti, G.V., et al., Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol, 2012. 7(12): p. 1823-1829.
9. Fizazi, K., et al., Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet, 2011. 377(9768): p. 813-22.
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS
