泌尿肿瘤专家谈【五】 | 睾丸癌诊疗进展:挑战与希望并存

健康   2024-09-27 18:17   陕西  
睾丸癌是年轻男性中常见的恶性肿瘤,其发病率在全球范围内呈上升趋势,尤其是在特定地区和人群中。过去几十年,睾丸癌的治疗取得了重大突破,患者的治愈率显著提高,但仍有一些问题亟待解决。由美国布朗大学程亮教授(Liang Cheng, M.D., M.S.)发表在BMJ杂志上的一篇题为“Advances in diagnosis and treatment of testicular cancer”综述,深入综述了睾丸癌在发病机制、诊断成像、预后生物标志物、治疗管理以及相关研究进展等方面的最新情况。

关键信息-指南建议

NCCN、ESMO和EAU指南在GCTs管理的基本方面一致,对Ⅰ期疾病倾向于监测,高风险Ⅰ期非精原细胞瘤监测或辅助BEP×1为同等选择,转移性疾病治疗推荐根据风险分层使用不同化疗方案,挽救化疗推荐常规剂量化疗(CDCT)或高剂量化疗(HDCT)。

NCCN指南侧重非精原细胞瘤,精原细胞瘤诊疗细节不足;ESMO指南提供全面诊断和管理建议及长期随访和生存护理建议;EAU指南最新且全面,包括治疗晚期毒性。


01
睾丸GCTs的发病机制
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原始生殖细胞的转化

GCTs的发病机制始于原始生殖细胞(PGCs)的恶性转化,形成原位生殖细胞肿瘤(GCNIS),多倍体化和非整倍体化是PGCs恶性转化的早期关键因素,12p染色体短臂异常发生在大多数但并非所有GCTs。
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GCNIS的进展

GCNIS细胞类似于PGCs,具有全能性,表达胚胎干细胞标志物。当GCNIS主要表达SOX17或SOX2时,分别预示可能发展为精原细胞瘤或胚胎癌,但具体进展驱动因素不明。

02
现代肿瘤学时代的诊断成像
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PET/CT的作用

常规CT是GCTs诊断的标准,FDG PET/CT用于Ⅰ期非精原细胞瘤敏感性和特异性不足,用于评估化疗后残留病变效果有限,不推荐常规使用;对于纯精原细胞瘤残留肿块,PET阴性结果可考虑随访,阳性结果需谨慎决策。
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MRI的作用

MRI可作为替代成像方法,在某些研究中显示出较高的敏感性和特异性,但一般不推荐用于分期和监测治疗效果,是诊断脑转移的首选方法。
03
预后和生物标志物的演变
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风险分层模型

IGCCCG(International Germ Cell Cancer Collaborative Group)于1997年推出的转移性疾病风险分层模型。在2021年更新后,改善了睾丸癌患者的预后评估。例如,非精原细胞瘤的5年总体生存率在不同风险组均有所提高,精原细胞瘤的5年总体生存率也在良好风险和中等风险疾病中分别从86%提高到95%、从72%提高到88%。乳酸脱氢酶高于正常上限2.5倍是良好风险疾病的独立不良预后因素,化疗后标志物下降情况也对预后有预测价值。
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miRNA371a-3p

miRNA371a-3p是有前景的生物标志物,在GCTs中敏感性和特异性高,有望用于Ⅰ期疾病和化疗后残留疾病,但其临床应用场景尚未明确,指南目前不推荐常规评估除AFP、HCG和LDH以外的生物标志物。

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其他生物标志物

免疫机制相关的PD-L1、炎症指标等可预测预后,但抗PD-1和抗PD-L1药物在难治性患者中无效;其他生物标志物如碳酸酐酶9、β-1,4-半乳糖苷转移酶-Ⅰ、DNA损伤等也与预后相关。
04
GCTs的治疗与管理
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Ⅰ期疾病

  • 精原细胞瘤:大多数患者行睾丸切除术后可治愈,10-20%会复发,肿瘤大小是复发风险因素;辅助放疗可降低复发率,但会增加第二癌症风险,不再推荐;辅助卡铂单周期治疗复发风险为2-9%;主动监测是首选,复发患者经化疗治愈率高。

  • 非精原细胞瘤:50-80%患者睾丸切除术后可治愈,治疗策略包括主动监测、BEP×1或RPLND;BEP×1可降低复发风险;RPLND可能导致逆行射精;多数专家和指南主张对所有Ⅰ期睾丸GCTs进行主动监测,高风险患者可考虑辅助治疗(图1)。

图1 睾丸癌不同阶段的首选治疗方案


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Ⅱ期疾病

  • 精原细胞瘤:治疗方法包括BEP×3或EP×4化疗、RPLND或放疗,放疗增加第二癌症风险,许多专家避免使用;多项研究支持化疗在Ⅱ期精原细胞瘤中的疗效,RPLND可作为替代治疗,但需谨慎选择患者.
  • 非精原细胞瘤:主要采用BEP×3或EP×4化疗;对于血清标志物正常且腹膜后淋巴结<3cm的患者,可考虑行神经保留RPLND(需谨慎选择患者)。
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Ⅲ期疾病

根据IGCCCG标准分为不同风险组,低风险患者采用BEP×3或EP×4治疗,中风险和高风险患者采用BEP×4或VIP×4治疗,强化化疗方案未改善低风险患者预后,且毒性增加。
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挽救治疗

20-30%患者一线治疗后复发,需挽救化疗,少数患者可行挽救手术;常规剂量化疗(CDCT)和高剂量化疗(HDCT)是挽救治疗的两种方法,HDCT疗效较好,但缺乏3期随机试验支持,目前指南推荐两者均可作为首选,复发后再次挽救治疗毒性高且治愈率低。

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化疗后手术

化疗后如有残留转移灶应手术切除,非精原细胞瘤残留淋巴结大于1cm时需行PC-RPLND,对于小于1cm的淋巴结是否手术存在争议;精原细胞瘤残留肿块小于3cm一般监测,大于3cm且PET/CT阴性时可考虑手术,阳性时需综合考虑手术风险和复发情况。微创手术不推荐,应作为实验性方法。

05
顺铂耐药机制和相关临床试验
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耐药机制

包括肿瘤细胞内顺铂积累减少、DNA修复途径激活、p53下调、多能性标志物过表达、表观遗传变化、WNT/β-catenin通路异常调节和炎症微环境等(图2)。

图2 顺铂耐药机制图

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临床试验

克服顺铂耐药的临床试验大多失败,但仍需持续努力,目前有多项关于 GCTs 治疗的研究正在进行,包括评估新型药物和治疗方案的疗效及安全性等。


06
未来方向:超越传统医学
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人工智能

在睾丸癌诊断和治疗中有应用潜力,如通过机器学习和深度学习技术创建预测模型、检测肿瘤淋巴细胞浸润情况、预测组织学类型和肾毒性等,但需要进一步验证和临床实践应用。
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新型治疗

一些新型治疗方法和药物正在研究中,如MET抑制剂、抗CD30药物等,但疗效仍需进一步研究。


结论


睾丸癌在生物学、诊断和治疗方面取得了许多进展,如对发病机制的深入理解、手术技术的改进、生物标志物的发现和人工智能的应用潜力等。然而,对于顺铂耐药患者的预后改善仍不足,未来需要进一步研究发病机制、优化治疗方案、寻找更有效的生物标志物和克服耐药问题,同时充分利用新兴技术,以提高睾丸癌患者的治愈率和生活质量,为患者带来更好的治疗效果和预后。

参考文献:Chovanec M, Cheng L. Advances in diagnosis and treatment of testicular cancer[J]. bmj, 2022, 379.

作者简介

程亮(Liang Cheng)

医学博士 外科学博士(M.D., M.S.)

病理学和外科学/泌尿外科学教授
Professor of Pathology and Surgery/Urology

布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院病理学和检验医学系转化研究副主席、解剖病理学主任、分子病理学主任

Vice Chair for Translational Research

Director of Anatomic Pathology

Director of Molecular Pathology

Department of Pathology and Laboratory Medicine

Warren Alpert Medical School of Brown University
学术兼职:
国际泌尿系统病理学学会(ISUP)当选主席;
《美国翻译研究杂志》主编;
《精准医疗与药物开发专家评论》主编;

美国临床肿瘤学会(ASCO)“人工智能在前列腺癌护理中的应用”教育项目的主席。

研究方向:

主要研究方向为是泌尿生殖系统癌症的转化研究和实体肿瘤的分子诊断。

学术成果:
曾在SCI收录高影响力杂志上发表论文超1200篇(累计引用70425次、H指数131,i10指数943),涉及杂志有BMJ(IF 107), Nature Reviews Disease Primers(IF 81), Nature Biotechnology(IF 68), Cancer Cell(IF 50), Journal of Clinical Oncology(IF 50), JAMA Oncology(IF 32), Annals of Oncology(IF 51), Molecular Cancer(IF 41), Cell Metabolism(IF 31), Gut(IF 31), Science Immunology(IF 30)等。为150余部书籍、教材编委,包括泌尿外科病理学、肾脏肿瘤、膀胱肿瘤及相关尿结构(AFIP丛书,第5系列)、分子遗传学病理学、分子外科病理学、解剖病理学要点、膀胱病理学等。



介评简介

马建斌 医学博士

曲江新区医院泌尿外科

2021年毕业于西安交通大学医学部外科学专业。

发表SCI文章3篇(一作);

主持一项国家自然科学青年基金。


声明:本内容仅供医学药学专业人士阅读,不构成任何实际治疗建议。转载后台请联系授权,侵权必究!

编辑:肖慧娟

校对:何婷

终审:马建斌



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