早产儿因生长发育受限和胎心率异常剖宫产，出生体重 480 g，入住 NICU。治疗呼吸窘迫综合征后，出现低血压、无尿、低氧血症等症状，经验性使用万古霉素等抗生素。血培养发现头状葡萄球菌，对万古霉素敏感但治疗无效。更换利奈唑胺后，血培养阴性，未再发生败血症。
患儿，男，早产儿，因生长发育严重受限和胎心率异常于孕 26 周时经剖宫产娩出， 出生体重 480 g（< 第 3 百分位）。Apgar 评分 3-8-9-10，入住 NICU。
当日出现严重呼吸窘迫综合征，给予早期肺表面活性物质和高频振荡机械通气治疗后，血流动力学稳定，血培养阴性且无新生儿败血症危险因素，未预防性使用抗生素。患儿对肠内喂养耐受性差，先后经脐导管和中心静脉导管（CVC）继续给予肠外营养支持。
出生第 7 日出现低血压、心动过速、面色灰白、无尿、腹胀、低氧血症。经验性经外周静脉给予万古霉素（25 mg/kg，q6h，未给予负荷剂量)、阿米卡星 (15 mg/kg，单次输注)、头孢噻肟（50 mg/kg，q 12h）等抗感染，去甲肾上腺素血流动力学支持。
实验室检查：
C 反应蛋白 17 mg/L，白细胞 4.7×109/L，中性粒细胞 1.1×109/L，血小板 53×109/L。血培养查见 G+ 球菌，鉴定结果：头状葡萄球菌，对氨基糖苷类和 β- 内酰胺类耐药，对万古霉素敏感（ E-test®显示 MIC 2 mg/L，EUCAST：>2 mg/L 为耐药）。
48 h 后患儿病情仍不稳定，复查 C 反应蛋白 18 mg/L，万古霉素谷浓度 19 mg/L（正常范围内），复查血培养仍有头状葡萄球菌生长。拔除 CVC 并立即再次置管。
治疗 96 小时后，患儿临床状况趋于稳定，停用去甲肾上腺素。第 3 次血培养再次查见头状葡萄球菌，万古霉素血药浓度 23 mg/L。临床及心、脑、腹部超声均未见感染灶，由于无脑膜炎征象，未行腰穿，提示 CVC 为唯一感染源，再次拔除 CVC。
48 h 后复查血培养仍显示头状葡萄球菌生长。联系微生物室，回报该分离株具有抑制性表型（macro E-test® 分析）。由于药物提示分离株对利奈唑胺敏感（MIC 2 mg/L，EUCAST 定义 MIC>4 mg/L 为耐药），抗感染方案调整为利奈唑胺 10 mg/kg，q 12h，静滴。48 h 后留取第 5 次血培养，结果回报阴性。
出生第 10 天血清 C 反应蛋白 < 0.5 mg/L。后来，患儿在 NICU 住院期间未再发生败血症。
本例患儿对万古霉素治疗无效的原因
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异质性耐药
病例拓展：异质性耐药
异质性耐药（hetero-resistance, HR）是指在体外的药敏实验中，大部分细菌亚群对抗生素敏感，而有一小部分亚群产生耐药，甚至有极少数的亚群出现高水平耐药的现象（在远高于 MIC 的抗生素浓度下仍可生长）[2]。
在抗菌药物存在的情况下，异质性耐药群体中耐药亚群的比例增加，但当抗菌药物压力下降时，细胞又恢复到对其敏感状态，如图 1。HR 被认为是细菌由敏感进化成完全耐药的中间阶段[2]。
常用的自动化药敏检测系统只能检测细菌的敏感性，不能判定其异质性。未及时发现细菌异质性耐药的存在可能误导临床抗感染治疗，并造成严重后果。
菌群谱型分析法（population analysis profiling，PAP）被认为是鉴定 HR 细菌的金标准。方法与标准细菌 MIC 测定方法相同，如果抗生素的最小抑菌浓度（MIC）与对细菌没有抑制效果的最高药物浓度（highest non-inhibitory concentration，HNIC）相差大于 8 倍，即 MIC/HNIC > 8，那该菌株就可被定义为 HR 菌株。
图 1.在抗菌药物存在的情况下，异质性耐药群体中耐药亚群的比例增加，但当抗菌药物压力下降时，细胞又恢复到对其敏感状态[3]
病例分析
新生儿血培养提示头状葡萄球菌，应高度警惕为致病菌！
凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）多年来被认为是皮肤的正常菌群，近年来由于抗菌药物滥用导致的菌群失调以及侵入性操作的应用，CoNS 成为重要的机会致病菌并已出现多重耐药株。
头状葡萄球菌（S. capitis）主要定植于人类的头皮和手臂[5]，可能引起导管相关性血流感染、器械相关性骨关节感染及假体瓣膜感染性心内膜炎等。
血培养分离出头状葡萄球菌时，不应简单视为皮肤定植菌污染。与其他 CoNS 一样，其致病性源于生物膜的形成。头状葡萄球菌 mecA 基因编码青霉素结合蛋白 2a，大大降低了对 β- 内酰胺类抗生素的结合亲和力，因此对 β- 内酰胺类抗生素（如甲氧西林）的耐药现象十分普遍[5]，因此万古霉素成为这类患者的一线选择。
CoNS 对万古霉素产生异质性耐药的可能机制
目前 CoNS 对万古霉素耐药的发生率不高，但在引起新生儿败血症的头状葡萄球菌分离株中，HRV 是常见现象，可能与 NICU 环境中 CoNS 对万古霉素的高选择压力使得头状葡萄球菌克隆 NRCS-A（此多重耐药株已在全球范围传播[6]）能够快速获得万古霉素耐药性有关，且耐药性在无选择压力的情况下保持稳定。
目前对于葡萄球菌属对万古霉素的 HR 的研究多集中在金葡菌，其对糖肽类药物敏感性下降的具体耐药机制可能为细胞壁非交联的 D - 丙氨酸 - D - 丙氨酸侧链增加，在细胞壁外与万古霉素结合，使进入细胞内能与靶分子结合的万古霉素减少而产生耐药作用[7]。
万古霉素耐药的葡萄球菌如何选择治疗药物？
在成人患者中，对万古霉素 HRV 的情况下往往预示替考拉宁治疗失败，且葡萄球菌诱导万古霉素与达托霉素交叉耐药也有较多报道。
利奈唑胺属于新一类的完全人工合成的噁唑烷酮类抗菌素，更容易到达骨、关节、肌肉、脑脊液和肺组织，对于万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌及 CoNS 仍保持敏感，MIC 90 保持不变。
利奈唑胺对一些万古霉素治疗失败的 MRSA、hVISA、VISA 感染病例特别有效[8]。长期给药时需关注毒副作用，包括贫血、血小板减少、恶心、周围神经病、血管神经性水肿等[9]。为避免获得性耐药，应严格把握利奈唑胺的适应证。
目前已有报道葡萄球菌对利奈唑胺耐药或 HR，其机制可能与 23S RNA 基因点突变有关[10]。
排版 | Terry
投稿 | zhangxinyu2@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
