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乙酰辅酶A（CoA）依赖性组蛋白赖氨酸乳酸化影响基因表达，在生物过程中起着重要作用。然而，哺乳动物乳酸辅酶A合成酶及其对组蛋白乳酸化的调节尚未确定。
2024年11月18日，浙江大学吕志民、美国莱斯大学陶一之共同通讯在Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为“ACSS2 acts as a lactyl-CoA synthetase and couples KAT2A to function as a lactyltransferase for histone lactylation and tumor immune evasion”的研究论文。该研究表明ACSS2作为乙酰辅酶A合成酶，偶联KAT2A作为组蛋白乳酸化和肿瘤免疫逃避的乙酰转移酶。
在这里，研究人员证明了表皮生长因子受体（EGFR）激活诱导细胞外信号调节激酶（ERK）介导的乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）的S267磷酸化及其随后的核易位和与赖氨酸乙酰转移酶2A（KAT2A）的复合物形成。重要的是，ACSS2作为真正的乳酸辅酶A合成酶，将乳酸转化为乳酸辅酶A，并与KAT2A结合，共晶结构分析证实了这一点。因此，KAT2A作为乳酸转移酶到乳酸组蛋白H3，导致Wnt/β-连环蛋白、NF-κB和PD-L1的表达和脑肿瘤的生长和免疫逃逸。ACSS2-KAT2A相互作用阻断肽和抗PD-1抗体联合治疗可诱导累加性肿瘤抑制作用。该研究表明，ACSS2和KAT2A是以往尚未被发现的乳酸辅酶A合成酶和乳酸转移酶，并揭示了ACSS2-KAT2A偶联在基因表达和肿瘤发生中的意义。
乳酸是糖酵解的必然产物，是一种工具性的能量来源，是糖异生的主要前体，也是一种信号分子，在基因转录和线粒体呼吸等多种细胞功能中起着重要作用。缺氧或Warburg效应可大大上调乳酸的产生，这反映了癌细胞中葡萄糖的摄取和乳酸的产生增加，而不考虑氧的可用性乳酸可以转化为乳酸辅酶A (CoA)，作为酶促和非酶促蛋白质乳酸化的乳酸供体，从而在细胞信号传导中发挥作用组蛋白，包括组蛋白H3赖氨酸(K)14和K18，以p53依赖和p300介导的方式乳酸化，导致细菌挑战M1巨噬细胞的稳态基因转录和促进伤口愈合，尽管p300是否在体内催化乳酸从乳酸辅酶A转移到组蛋白尚不清楚。组蛋白赖氨酸乳酸化（Kla）也参与巨噬细胞从促炎状态到修复状态的转变然而，与其他酰基辅酶A（包括乙酰-、琥珀酰-和丙酰辅酶A）相比，丙基辅酶A的含量要少得多（低25-350倍），在细胞培养中每细胞可量化为1.14×10-8 pmol，小鼠心脏组织湿重为0.0172 pmol mg-1。在存在其他充足的酰基辅酶A的情况下，尚未确定的用于蛋白质赖氨酸乳酸化的酰基辅酶A合成酶是如何产生酰基辅酶A的尚不清楚。此外，在癌细胞中，组蛋白乳酸化和相应的基因转录对致癌信号的调控仍然是未知的。机理模式图（图源自Cell Metabolism）在这项研究中，研究人员证明了表皮生长因子受体（EGFR）的激活诱导乙酰辅酶A合成酶2 （ACSS2） 易位到细胞核中，其中ACSS2充当乳酰辅酶 A合成酶产生乳酰辅酶A并与赖氨酸乙酰转移酶2A（KAT2A）形成复合物。ACSS2偶联的KAT2A作为乳酰转移酶，在基因表达、胶质母细胞瘤 （GBM）细胞增殖、GBM细胞免疫逃逸和脑肿瘤生长中发挥乳酸组蛋白H3的作用。这些发现强调了ACSS2和KAT2A在细胞活动中的多功能性，以及ACSS2-KAT2A在表观遗传调控中的新功能。
参考消息：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00411-X
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