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文章校对|小韩
参与者:
董 茜 教授
辽宁省肿瘤医院消化内二科 主任医师
韩 凯 先生
熊猫和朋友们患者互助组织发起人
病理报告是诊断结直肠癌的金标准,所有患者都建议通过结肠镜检查取材,再进行病理活检。肠道清洁准备后,如果内镜医生在结直肠镜的过程中发现息肉性病变或黏膜异常,会将组织取下,处理后制成组织切片。
随后病理科医生会根据病变部位的细胞组织结构的一些特征、形态和表型来确认性质判断。看一看到底是癌,还是相关的一些恶性病变,还要对组织进行分型。
HE染色切片:HE染色是指一种常用的组织切片染色方法,肉眼可看见红紫两色交杂,用于显微镜下观察组织结构和细胞形态。通常从活检或者术后标本中取材制作,便于医生进行会诊。
白片:如果做MSI检测或者基因检测需要这种切片。如果会诊医院需切白片,需在借片单上注明白片的数量(确认MSI状态需要约10片,基因检测大panel需要20—25片)和厚度(一般为4-5μm),由于白片需要现做,会产生一定的制片费用。
病理分型包括腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、髓样癌、未分化癌、癌肉瘤。我们在结直肠中最常见的是“腺癌”约占95%;其次为粘液腺癌和印戒细胞癌,但这两种分型通常由于黏附性比较差,容易脱落到血液中,导致腹膜上的播散。
肠道是“管腔样”的结构,病灶是从黏膜面向肠腔面往外长。
结直肠癌的TNM分期是专门用来在癌症治疗过程中确定肿瘤病变范围的分类方法,其中:
T 表示原发肿瘤大小和范围,就是肿瘤侵犯到肠壁的哪一层,数值越大那浸润的程度越深;
N 代表区域淋巴结中是否存在癌细胞,大体分为两个部分,一部分是肠道局部的淋巴结也叫肠周区域淋巴结;另外一部分是远隔淋巴结,因为它超出了我们区域清除的范围转移到远隔,也可以当作是一个远隔的脏器(M类);
所以随着这种 TNM 三个维度分析的数值的增大,那也提示肿瘤的一个播散范围的一个越来越广泛,分期越晚。
结直肠癌系统治疗分为化疗、靶向治疗及免疫治疗三类。
化疗的不良反应主要来源于杀伤增生代谢比较快的细胞这样一个作用机制,而且是非选择性的,好的坏的一起打。
我们人体内部增生代谢非常快的如胃肠道和口腔的黏膜组织,毛发中的毛囊细胞,因此会产生恶心呕吐脱发等不良反应。
靶向治疗是针对癌细胞特定的分子靶点进行干预,如EGFR/KRAS/HER-2/NTRK/ CKIT 等常见靶点,但是必须“有靶可打”才能进行。
免疫治疗是通过患者的免疫系统来识别和攻击癌细胞,也是在近年来比较火热这样一个领域,可以说在许多类别的肿瘤治疗当中改变了结局,在结直肠癌当中的治疗效果是非常好的。
通过分子标记物检测,对所有确诊为结直肠癌的患者进行微卫星不稳定性(MSI)或错配修复蛋白(MMR)检测。如果发现了dMMR/MSI-H的患者,可以采取免疫治疗。
目前这些方法测量的结果准确率基本上在90%以上,结合两种不同的检测方法,准确率会更高。目前免疫治疗可以极大程度上提高这部分患者的预后效果,从而增加结直肠癌的临床治愈率。
但是目前这些检测手段也存在一些问题,比如免疫组化的方法来检测四个免疫组化的蛋白PMS2、MLH1、MSH2、MSH6会出现假阳性假阴性的结果,我们遇见过患者拿着四个蛋白都是阴性,或者阴性蛋白不配对的检查结果,这样的还是需要考虑是不是检测方法或者取材出现了问题,建议重新检测。
如果没有这部分特殊基因改变,同时也出现了多发转移分期比较靠后的患者,我们还会建议他去做一个大panel的基因检测,因为比如像pole这种分型的患者,对于免疫治疗的响应会更好。
从患者比例上来看,MSI-H和dMMR的患者总体的比例占15%到20%左右。从它分布的病期来看,早期中期的患者,大概的比例在总患者数量的15%,晚期的患者大概比例在5%。
此外除了分子检测方法,通过患者年龄、病情、家族史及基线影像,也能在一定程度上分辨出MSI状态,如果患者局部脏器肿瘤非常大,但是还没有出现远端转移的话,MSI-H的概率就比较高。
对于MSS/pMMR的患者来说,基因状态大约40%是野生型,60%是突变型,然后再结合发病部位左右半来选择治疗药物。
化疗最常用的化疗药包括铂类,如奥沙利铂;氟尿嘧啶类,如静脉注射泵控的氟尿嘧啶。另外口服药包括卡培他滨,还有肠癌当中三线的TAS-102(trifluridine/ tipiracil);另外还有拓扑异构酶抑制剂类药物,如伊立替康,这三大类化疗药物在肠癌治疗当中起到了基石作用。
中性粒细胞减少:当中性粒细胞<1000~500/mm3,属于3级,可能会出现发热咳嗽及感染,需及时就医,同时做好房间消毒。
贫血 :血红蛋白小于8.0g/dL,属于3级,可能会出现头晕恶心,要及时补充铁元素
血小板减少 :血小板<50,000~25000/mm3,属于3级,可能会出现皮下出血点,建议避免剧烈运动。
腹泻 :大便次数增加每天4—6次,属于2级,停药同时避免乳制品和高能量食物。
恶心、呕吐、乏力 :严重呕吐需要静脉补液,饮用温热饮料防止脱水,全身乏力需要休息,在体能允许的情况下进行跑步和锻炼。以上均属于2级。
以上这些不良反应的处理在于早发现,早干预。如胃肠道反应是可以用止吐药来提前预防的;另外一些不良反应需要进行挽救性治疗,尽早治疗可以尽量降低不良反应对患者的影响。
靶向治疗最常用一种是抗EGFR治疗的药物,包括西妥昔单抗、西妥昔单抗-β,对于野生型左半的患者联合化疗进行治疗,不良反应也会更高。
另外一种是抗血管生成比如贝伐单抗,抗血管药物目前没有有效的筛选标记物,KRAS/NRAS/BRAF有没有突变都可以用;
还有三线应用到的VEGF呋奎替尼和瑞格菲尼,是作用于肿瘤细胞内的信号传导通路的口服药,小分子多靶点的TK这种酪氨酸酶抑制剂。
我们通常说的左右半结肠,是以横结肠上的“脾曲”为中心点划分的。
“右半”结肠包括升结肠和横结肠,“左半”是包括脾曲以下的降结肠,乙状结肠和直肠。
这两者由于胚胎发育中分子生物学上的区别导致了肿瘤恶性行为的差别。
肿瘤的出现是因为人体中出现了“免疫逃逸”的状态,肿瘤细胞经过“伪装”让免疫细胞没有办法找到自己。
免疫治疗这种方法就是把这个“伪装”去掉,从而帮助患者自身的免疫系统重新标记肿瘤细胞,来进行有效杀伤,同时还能增强免疫T细胞的肿瘤杀伤力,对于肠癌MSI-H/dMMR的患者来说效果是特别好的,早中期此类患者甚至可以达到“药物治愈”的疗效,尤其对于直肠癌的患者保全器官有很大的意义。
根据一项Ⅲ期临床研究,在晚期MSI-H/dMMR结直肠癌患者中,一部分同时伴有BRAF/RAS突变的患者使用了PD-1单抗,或PD-1单抗联合CTLA-4单抗(减少基因突变带来的原发耐药情况),疗效显著。
单免往往起效比较慢,但是一旦有效就会长期作用下去;双免可以通过协同效应来激活T细胞的活性,疗效会进一步提升。
关于辅助治疗方案的问题T2N0,伴脉管癌栓(Ⅰ期)病人,在您来看建议辅助治疗方案是什么样的?
也会建议患者去做MRD(残留微小病灶)检测,很多患者的描述有时候会跟实际的情况有偏差,对于这部分早期术后患者我的诊断就非常谨慎。
直肠癌术后发现有一些淋巴结转移,或者有高危因素,要不要放疗?如何对这些患者进行建议?
术后这部分患者我们通常会要求他把手术记录带过来,因为书中看到情况跟实际这个病理经常会不太一样,同时要跟影像结合起来看。
首先要把初始检查做全了,有些医院排影像时间非常长,如果直肠癌要去做核磁,现在咱们医院需要排多久?
我会要求患者去拷贝影像,刻盘或者U盘配个笔记本电脑来给我看一下那种一帧一帧的影像,尽快给病人一个结论。
就是如果你想在一些关键节点去外院做准确的评估,要把这个影像准备好,节省内科大夫的时间。
同样的分期下,对于粘液腺癌的患者,化疗方案有没有什么特别的变化?
但是在用药上来说并没有特别的区别。
粘液腺癌就是一个“相对的差生”,不能说学习不好就不学了。
阑尾粘液腺癌通常容易产生腹膜转移。
很多患者是阑尾炎切完以后发现患癌的,这种后续治疗如果能开腹尽量不要做腹腔镜手术。我接触过几例腹腔镜的手术,会随着二氧化碳吹起来的路径再次发生转移。
有位患者结肠癌三期术后半年,卵巢上发生转移后切掉了,外科建议她们进行基因检测,术后卵巢转移是一个很常见的情况,请董主任给一些建议。
这类患者我们会跟外科医生沟通,给腹腔留一个输液港,相当于把静脉港下到腹壁上,我们会腹腔和静脉同时用药,如奥沙利铂和贝伐。如果没有港,留个管做腹腔灌注,因为这部分患者大概率还会长起来。
卵巢转移的患者通常下一个转移部位就是腹膜,我们在熊猫病友群里面也确实有这么一个小群。
我们接触过一个比较“极端”的案例。肝细胞癌三年后,系统治疗失败的年轻患者,已经没有更多的治疗药物,整个腹腔的三分之二都被卵巢占据,在白蛋白数值只有16的情况下做了手术并且生存期获益,这种挽救性的手术改变了我们妇科团队的理念,如果不能延长患者的生存时间,那么对她生活质量的改善也是有意义的。
卵巢转移的病灶通常会跟原病灶的基因检测有变化,您是建议用原病灶做,还是用转移灶来做?
我们院现在是取多个病灶收一份钱,卵巢转移整体来说就特别难治,会存在很大一部分异质性。患者可以跟医院争取一下,能做的话都看一看。
T4N2M1直肠癌肝转移,如果肝无法达到无病灶残留(NED)状态,切除原发灶是不是对整体生存期没有帮助?
有可能对延长生存期没有意义,但是比如一些梗阻患者,在合适的手术窗口期做减瘤术,他会对生存状态起到一个很好的提升,如果后续肠道肿瘤退缩的不太好,作为姑息减瘤的一个选择,那造瘘应该更好。
小韩
如果是肝转移不可手术的话,大概率问题还是出在肝上,肠上面的病灶如果不是特别狭窄,可以考虑后做处理,另外肠癌肝转移的患者如果身体基础还行,全野生,还是要争取转化治疗的。
这个一年以上的生存期对我触动非常大,觉得对于这些患者还是要尽可能地去减瘤。肝就像一个筛子一样,让这些已经跑出去的肿瘤又回到一个固定的位置,是不是也说明了肠癌肝转移已经在宏观上对患者的生物学行为做了特定的筛选?这是我一个新的思考。
一是通过对药物的反应来筛选基因层面上更适合的人群来做相应的治疗,全野生的肠癌肝转移去做减瘤术的意义通常是比较大的,很多时候患者的瘤品也很大程度上影响治疗的质量。
有患者问怎么去判断肠癌用药的不良反应?有个病友化疗+靶向以后出现肌肉酸痛的情况,那这种应该如何去判断是药物副反应还是其他的原因?
肌肉酸痛这种指征通常是奥沙利铂的副反应。现在天气比较冷,如果发生在小腿这种比较末端的酸痛,一定首先考虑要注意保暖。
除了求助内科医生,还可以去看一看神经内科。如果是甲沟炎严重到需要停药,这种怎么处理?
如果出现了感染,就先停药一段时间,局部使用一些相应的药物,最好还是不要等到出现甲沟炎就提前干预。
现在您那里术后治疗通常是用XELOX为主还是氟尿嘧啶类?
国内患者对XELOX中卡培他滨的耐受还可以,如果卡培他滨腹泻反应严重,再换成氟尿嘧啶类。如果再不行可以减少卡培他滨的用量。
患者说直肠癌术前新辅助的时候血小板最低到19,后来打针正常了,术后还能再化疗吗?
这种情况应该出现在新辅助的前几个周期,一般都是免疫性血小板降低,我觉得继续用药风险还是挺大的,按85mg/㎡减量双周的剂量看看后续血小板,在未来的十天左右能降到多少,如果还是很低,那如果还在20以内的话,我就不太建议继续用药了。
有患者问颈部淋巴结转移的情况,一般是通过什么路径转移的?还建议做局部处理么?因为转移怎么远,不知道在中间路程上有没有哪些地方出问题?
我会再观察一段时间,进入维持治疗阶段以后在考虑局部处理,但药物控制后淋巴结有没有完全缓解(CCR)的可能,需要后续再维持观察一段看看。
前一段时间我爱人得了乳腺癌,MSI-H,我们用了一次双免一次单免,肿瘤消失了,现在我们也在观察等待。当时我们出现了甲状腺肿大,甲减的情况。但是通过我的了解,免疫治疗引起的甲减通常不会肿大,这个情况也很特别。
一般免疫引起的甲亢或者甲减不会引起甲状腺的症状,但是如果是甲状腺炎引起的这种情况会伴随明显的疼痛症状,甲亢或者甲减也是淋巴细胞攻击。
现在辽肿瘤有没有MSS晚期肠癌患者的一线免疫治疗临床研究?
现在有一线capeox+贝伐+PD-1三期临床,我们入了十几例,双盲对照,我也想看看疗效怎么样。但是在MSS晚期肠癌一线治疗,能不能通过在化疗靶向基础上加pd-1就全人群获益,我还是持谨慎态度。
所以说对于这部分晚期肠癌三线还真不能简单的去TKI+pd1,还需要进一步细分,很遗憾我们目前还没有找到更精准的分子分型办法,但是通过宏观上用药后我们看到肿瘤有变化了(缩小或者稳定),我们推测TKI是不是也已经在微观上改变了免疫微环境。
2025年熊猫群计划发起的重点项目之一,组织一批专家去推广术前MMR的检测,只要是dMMR的患者,就对这部分患者提供基因检测或者MSI检测的支持,如果筛选出来微卫星高度不稳定的患者,要让他们知道有可选择的方式,比如打几次PD-1以后再去手术,可能豁免手术或者术后的辅助治疗。
在这里我还要给患者们提个醒,如果是MSI-H/dMMR患者,因为肿瘤非常大,而且特别容易激发强烈的免疫反应,局部水肿发生的概率非常大,所以这个时候一定一定要注意无渣饮食,把这一段时间度过去,可能你的治疗节奏整个都会不一样。如果因为梗阻造瘘了,你的后续治疗还有其他问题会出现风险。
对于dMMR的直肠癌,目前一线治疗免疫可以获益没有什么争议,有些患者退缩慢一些,有些快些,如果肿瘤消失再去评估要不要停药。
免疫组化3天就可以出结果了,在漫长的治疗过程中,3天不算什么,所以完善检查对于每一个患者来说都很重要。
MSI-H的患者直接手术,术后同样会面临一些问题,比如应该是去化疗还是做免疫。比如三期术后免疫现在还是指南里面还是没有明确的答案,大家在遇到这个问题时都很纠结。
目前入组了34个患者,评估效果目前还在观察。如果完全不化疗,伦理可能过不去。
目前辽肿患者做MRD的多吗?
我认为理论上来说,MRD就是肉眼的延伸,未来肯定是一个趋势。我们在运用过程中会发现MRD的假阴性率是存在的,有国外实验表明约10%肺转移的患者外周血是检测不到的阳性的。国外肺转移不太容易分泌到外周血,我们遇到过患者腹膜病灶很明显,但是MRD还是阴性。
如果患者没有病灶,术后一年以内,但是多次MRD阳性,您建议患者去干预吗?目前在我们群内这是一个很有争议的情况。
看具体情况,如果是肠癌肝转移患者达到NED之后,初始是转移性,我会比较确定去干预治疗;如果术前比较早期,我会谨慎考虑。
前段时间我和一位专家讨晚期肠癌MSI-H患者的一线临床设计,他的意见是双免疫+双药化疗vs双免疫,而我的意见是双免疫+抗血管TKI靶向vs双免疫,患者和医生的出发点完全不一样。对于患者来说主要考虑体感和治愈率,而医生的出发点是实验的合理性和可行性。
抗血管TKI靶向一线使用不能报销,如果需要患者自费会给招募带来很大困难,也很难向药企去争取赠药,出现差异也是情理之中。
有人问直肠癌检测CTC有意义吗?
现在有一些医院有设备,还在做,但是随着MRD的发展,CTC的检测意义不是特别大。
今天聊得非常多,我觉得对于前半部分的基础性科普,还是建议很多群友去看一看回放的。
CTC(Circulating Tumor Cells)是指从肿瘤组织脱落并进入血液循环的肿瘤细胞,是形成肿瘤转移的“种子”。CTC检测是一种“液体活检”技术,通过分析外周血中CTC的数量和特征,可以用于早期癌症检测、疗效监测、预后评估等。
每次聊都感觉收获很多,小韩主任介于专业与非专业中间的契合视角来看待一些问题会有新的角度,而且学到非常多的东西,您是在汲取了众多这些大专家的观点基础上,然后又融入了自己的理解。
熊猫群还要依赖很多专家的支持,今天再次谢谢董主任。
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