交流中提到，结直肠癌的诊断金标准是结肠镜检查加病理活检，基因检测可以更准确地确定肿瘤的精准分型，从而为后续治疗提供依据，同时也强调了早期发现和有效治疗的重要性。
韩教授首先就“肠癌早期症状及诊断方法”做了分享，丁教授在直播间分享了结直肠临床治疗过程中归纳整理的许多宝贵经验。
在讨论过程中，两位教授分享了他们关于结直肠癌精准诊断的经验，并在提问环节对熊猫互助群病友的一些有代表性的问题进行了高质量回答。
—————
文章校对｜小何
参与者：
丁培荣 教授
中山大学肿瘤防治中心结直肠科主任
韩 凯 教授
中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任医师
韩 凯 先生
熊猫和朋友们患者互助组织发起人
以下记录简称小韩、韩教授、丁教授
小韩：高水平的检查是高水平治疗的基础，结直肠癌分型的确认是在就诊初期非常重要的问题，下面先有请韩主任为熊猫群友讲一下结直肠癌的精准诊断。
结直肠癌的诊断需要进行病理活检，通常是通过肠镜进行的。现在的肠镜检查大部分都是在镇静状态下进行的，患者不会有明显的疼痛感。
对于结直肠癌的检测，CT和磁共振各有优劣，具体选择要根据肿瘤位置和病情。结肠由于经常蠕动以CT检查为主，直肠及盆腔里面的乙状结肠则可以用核磁来确诊。
对于晚期MSI-H肠癌来说，一线治疗为双免疫治疗已经是共识。但对于T4的局部进展期结直肠癌的患者，在临床中用双免还是单免？
对于这些已经达到CCR（临床完全缓解）或者PCR（病理完全缓解）的患者，目前看有没有复发的？
没有复发。但是一些林奇的患者会产生第二原发肿瘤，对于这部分患者我们暂时还没有数据。
目前丁教授周二的门诊是停诊的状态，什么时间可以恢复？
目前我有一些行政工作，等一些制度性工作固定下来以后，会逐渐恢复周二门诊，增加号源，降低患者挂号的难度。
今年发起了一个难治性肠癌学院，今天来想让丁教授为我们讲解肠癌治疗中要注意的一些问题，什么是难治性肠癌？
一种是超出标准化治疗的病例；一种情况是患者在需求上不愿意遵循常规的标准化治疗。很确切的在英文上面叫“Refractory Colorectal Cancer”， 也就是常规的转移性结直肠癌“一二三”线治疗失败的这一类病人。
发起“难治性肠癌学院”也是为了进一步的甄别和筛选，为这一部分被“姑息治疗”的病人争取更多的机会。
目前我们根据更细致的分子分型、转移部位、罕见靶点进一步寻找这类患者的根治机会。
目前熊猫群有一些根据不同转移部位和分子分型细分的小群。
这种做法非常有前瞻性。在传统的化疗的时代，不同的转移部位之间的差异没有现在靶向免疫的时代差别那么大。
像免疫治疗，特别是结直肠癌肝转移癌，肝转移的MSS（微卫星稳定型）的免疫治疗基本是没有效的，但是肝外转移其实我们有很多的经验。
在我们常规的化疗靶向治疗失败之后，用靶免或是双靶加免疫，甚至再加这么一个小剂量化疗这样的方式，其实有效率还是蛮高。而且这些病人一旦控制的话，他的控制时间还是比较长，甚至有些是能够长期的NED的。
所以我觉得进一步细分患者的思路非常有意义。
NED：无疾病状态（No evidence of disease），泛指初始不可切除的或者晚期肠癌患者转化治疗后在经历根治性手术后在影像或者内镜下无法发现肿瘤。争取NED是晚期患者能否实现长期生存的关键。
免疫治疗在今年也经历了一个逐渐成熟的过程，您觉得有哪些MSS患者会在免疫治疗中获益？
一种是从转移部位来看，肝外转移如肺转移，以及部分腹膜转移，有效率是不错的；另一种是根据基因分型（DMMR/MSI-H，POLE/POLD1致病性变异，ARID1A突变）；还有一种是去看TMB（肿瘤突变负荷）的水平，除了TMB-H，我们去进一步筛选TMB-L中约10%的一部分TMB-Median的人群，TMB-Median意思是TMB接近10，比如说7、8、9，这部分患者群体如果说符合前面讲的肝外转移特征，免疫治疗获益的机会就更大。
另外呢，大肠癌一般是不看CPS这个指标，但是在一些特殊的案例比如说我们标准治疗失败了然后又是肝外转移然后又CPS偏高的，又比如说我们有些患者是MSS/MSI-L合并BRAFV600E突变阳性但是同时CPS又很高，我们在这种情况下会在常规的BRAF抑制剂（例如，康奈非尼）联合EGFR抑制剂（例如，西妥昔单抗）加化疗（例如FOLFOX, FOLFIRI）的基础上再加上一个免疫的PD-1抗体的治疗。
现在也发现有很多的影像学的特征是有提示作用的，如果原发部位肿瘤特别大，病人免疫治疗获益的可能性也比较大。大约200例T4b的大肿瘤，术后我们发现其中约一半为MSI-H的类型，这一部分患者也是有免疫治疗获益机会的。
如果看到一个巨大的肿瘤，做了MSI、MMR的检测，发现它不是MSI-H/dMMR，那它很大的可能是POLE/POLD1致病性变异导致的结直肠癌，一个MSS的肿瘤如果在影像学上表现是巨大并且膨胀性生长的特征，它也是有可能可以从免疫治疗中获益的。
我们应该慢慢转变看到大肿瘤就要马上干掉这样的一个思路。另外最近我们通过AI技术读取HE染色切片的免疫微环境的特征，去预测患者免疫治疗的疗效，也取得了一定的进展。
ARID1A突变：ARID1A 突变与结直肠癌免疫原性增加有关，尤其是在微卫星稳定（MSS）肿瘤中。这些突变会导致更高的肿瘤突变负荷以及免疫检查点分子（如 PD-L1、CTLA4 和 PDCD1）表达的增加。这种免疫原性特征表现为细胞毒性 T 淋巴细胞和其他免疫细胞的浸润增强，而细胞毒性 T 淋巴细胞和其他免疫细胞对 PD-1 抑制剂的疗效至关重要。
在MSS结直肠癌患者中，ARID1A突变与更活跃的免疫微环境相关，使这些肿瘤更容易受到免疫检查点阻断疗法的影响。ARID1A突变肿瘤表现出更高水平的新抗原和免疫相关基因表达，可预测其对基于PD-1的免疫疗法的反应。[1],[2]
对于确诊初期就发现多器官转移的难治性肠癌，一般来说要注意些什么？肿瘤治疗前的全面评估与决策应该如何进行？
一、二线遵循指南标准化治疗。只有一些特殊情况，比如对于MSS/MSI-L合并BRAFV600E突变阳性的患者，指南的一线推荐是三药（mFOLFOXIRI）联合贝伐，但是在我们国家的年轻肠癌患者中BRAFV600E突变阳性的患者的比例是比较高的，他们的情况和老年的BRAFV600E突变阳性的患者有些差异，我可能对于年轻的BRAFV600E突变阳性的患者一线会更加倾向于BREAKWATER研究的方案即双药mFOLFOX联合抗BRAF和抗EGFR，这种方案在我的实践中疾病控制率是不错的。
要综合考虑患者的年龄、分子分型、肿瘤微环境、转移灶的严重程度、治疗耐受程度、原发灶的情况等进行综合评估。
我们经常碰到一些初始的时候评估不够充分的晚期患者，比如说在一开始确诊的时候就做了3、40个基因的NGS。在一般情况下，这种做法对一线治疗的影响也可能不是特别大，但是在后续比如说进展以后要不要再做一些很积极的治疗，这种评估就不是特别充分。
我们有时也会接诊到这样的患者，可能她连续做了几次腹膜的减灭手术，结果手术后两三个月复查又有新的病灶，这种情况如果按照常规思路去治疗后面可能就是进入三线治疗了，然后可能还会各种尝试了。
我们要提醒患者朋友关注自己初次的评估充不充分，很多患者来到我门诊的时候我经常会建议他们先去做一个更加细致的评估，比如说大Panel的NGS,这里面就可以识别出一些罕见的靶点，包括TMB信息，这些信息很重要，有5%-10%的MSS患者有接近10的TMB水平，那么ARID1A突变可能有3-5%的水平，算起来可能还是能让我们做更好的决策。
我有遇到过在省外的大医院和省内的大医院反复做了几次腹膜减灭手术的患者，手术以后反复的再出现新的腹腔的病灶。来了我这里问我能不能再做减灭，我觉得问题可能是由于一开始的评估不够充分，手术都是很好的专家做的。结果我从新给他做了一个大Panel的NGS，发现他的TMB高达200，是一个POLE致病性突变导致的肠癌，那整个治疗格局都不一样了（可以使用免疫治疗了）。那这个患者已经无瘤状态三年了，这并不是一个少见的情况。
对于难治性肠癌，患者朋友们不要因为一开始的疾病状态或者转移的位置比较多就失去了信心，疾病的生物学行为一开始表现在我们面前的时候呢是代表它最原始的生物学行为可能就是比较多发的转移。
但是我认为比这个更加重要的是，能不能有一些药物去逆转或者改变它的生物学行为，能不能制住它，如果有合适的药物可以制住它，那它原始的生物学行为就退居其次了。
对于一些体重较大的患者，可能会出现免疫药物不能完全匹配需要的情况，如果减少剂量会对治疗有影响吗？
对于免疫治疗原发性耐药风险比较高的这类人群是哪些？比如腹膜转移、肝转移、肿瘤负荷比较大分期比较晚的这些？
MSI和MMR不一致：从生物学的角度上来说DMMR和MSIH应该一起出现，PMMR和MSS/MSI-L应该一起出现。DMMR但是MSS，PMMR但是MSI-H这两种情况就是MSI和MMR不一致的意思。
有病友提到粘液腺癌的治疗效果不好，您对这种类型的肿瘤有哪些治疗策略？
难治性肠癌学院的意义是双向的，一方面在于分享治疗效果好的病例，另一方面鼓励更多的从业者去主动处理一些更棘手的病患，就是会对这个整个行业有推动作用。
我们一些MSI-H的病友在术后做了MRD（残留微小病灶）的检测发现是阳性，这种情况应该怎么去处理？
林奇疫苗现在有没有最新的进展？
19年一个1期实验表明效果还是不错的，但是目前没有最新的消息，目前有些后发团队也在做这个疫苗。随着mRNA技术的出现，疫苗研发周期被大幅缩短，后发团队有可能弯道超车。
T4BN0M0（高危二期）的dMMR患者术后应该选择化疗还是免疫？
我们现在有一个二期高危因素术后辅助免疫治疗2次的临床研究。选择做两次是我们参考之前的经验以及欧洲的实验来定的，对于这一部分患者，常规治疗是化疗。这一部分患者不做新辅助治疗直接手术复发风险大约为20%～30%，直接做免疫治疗更适合想要积极尝试的患者，目前还没有更多的数据。
FAP群的一个管理员问，您那边对腺瘤做ki67和p53的免疫组化看癌变进程的实验吗？
目前FAP是一个特别困扰患者的问题，我们是有这样的计划，目前有在对手术方式和辅助治疗方式在进行探索，临床试验正在申请。我们其实有更大的压力和责任来做这样的事。韩教授那边可以做一下分享。
对于FAP患者，全结肠切除术就像截肢一样，因为它会产生继发问题。
FAP人群的总体的预后是不错的。FAP困扰最大的它不是转移的问题，是他后面继发的这一个情况，还有十二指肠肿瘤，那也是比较麻烦的事情。另外FAP人群总体上因为病情，经济会比较差，新药的经济毒性也是需要考量的问题。
我们有林奇群友因为孕激素导致肿瘤复发，那通过免疫治疗CCR之后的年轻女性患者，多久可以考虑生育？
对于林奇患者来说输尿管来说免疫治疗效果好不好？
总体上尿路上皮对免疫治疗效果都比较好，所以输尿管还有像膀胱这一类的，它对于这一个免疫治疗效果还是比较好的。常规放化疗肿瘤是从里往外退缩的，而免疫治疗是从外往里退缩，时间到了完全有可能达到肿瘤完全退缩。
有群友想了解关于晚期HER2扩增肠癌，如果到您那进行一线治疗，方案是怎么样的？
MSS/MSI-L合并BRAFV600E突变阳性的这些患者，初诊出现腹膜转移，您的一线治疗方案是什么？
两个化疗药加双靶可以在一线治疗实现接近95%的疾病控制率（DCR）。即使是发生梗阻，我们也可以通过一些治疗手段来解除梗阻，等病人情况好一些后再进行后续治疗。
这类BRAF突变患者我们已经治疗过很多，经验不少。
像MSS/MSI-L合并BRAFV600E突变阳性的一些三期的肠癌患者，预后风险复发的风险是很高的，我们觉得靶向有没有可能前移到术前辅助治疗当中去？
日本有一些在做，我认为是完全是合理的。可以挽救一部分患者，这个做法可以提升大约10%～20%的有效率相比传统双药化疗。
1.Mehrvarz Sarshekeh A, Alshenaifi J, Roszik J, et al. ARID1A Mutation May Define an Immunologically Active Subgroup in Patients with Microsatellite Stable Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2021;27(6):1663-1670. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-2404
2.Tokunaga R, Xiu J, Goldberg RM, et al. The impact of ARID1A mutation on molecular characteristics in colorectal cancer. Eur J Cancer. 2020;140:119-129. doi:10.1016/j.ejca.2020.09.006
3.Schrock AB, Ouyang C, Sandhu J, et al. Tumor mutational burden is predictive of response to immune checkpoint inhibitors in MSI-high metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2019;30(7):1096-1103. doi:10.1093/annonc/mdz134
4.Sui Q, Zhang X, Chen C, et al. Inflammation promotes resistance to immune checkpoint inhibitors in high microsatellite instability colorectal cancer. Nat Commun. 2022;13(1):7316. Published 2022 Nov 28. doi:10.1038/s41467-022-35096-6
👇🏻扫描下方二维码，可回顾往期患教视频。
<小额捐款通道>
慈善中国认证
▼防患于未然是最高的智慧▼
轻松筛查肠癌的黑科技|粪便DNA|不做肠镜的肠癌早筛|熊猫和朋友们
患者故事 | 点击文字可直接跳转
北京中年抗击晚期结肠癌手记 | 熊猫之星的抗癌黑魔法 | 阿鸣：肠癌肝肺转移，我陪妈妈治疗这两年 | 青草：肠癌肝转移治疗分享 | 姐弟情深：肠癌肝转移4年治疗 | 小李：患者抗癌自述 | 秀秀姐：肠癌肝转移卵巢转移治疗路 | 郭哥：肠癌腹膜转移顽强治疗路 | 闹闹：27岁肠癌术后复发自救之路 | 土豆姐：肠癌肺脑转移7年抗癌路 | 抗癌美少女圆圆：笑着活下去 | 金霞：HER2阳性胃癌4年治疗路 | 暴躁大爷抗胃癌记 | 米奇：31岁胃癌晚期治疗路 | 进击的结肠癌患者家属总结（含护理攻略）| Alison：HER2阳性晚期肠癌的治疗 | 从四期胃癌到完全缓解 | 78个肝转移病灶不是被判了死刑 | 那个因感染进了ICU的晚期癌症患者，现在无瘤了|熊猫群友故事:卫华1|从确诊到复发|熊猫群友故事杨勇|天行健君子以自强不息|治疗价值背后的残酷真相：为什么有些患者不建议去北上广治疗|抗癌博主风子去世，谁来关爱独自抗癌的年轻患者| 老陈：参加CART临床是怎样的感受，肠癌肝肺转移三年多|阳光姐：生活，不能因生病而失色
医患交流 | 点击文字可直接跳转
北京大学肿瘤医院沈琳：肠癌免疫治疗进展2023 |手把手教肠癌胃癌患者如何看病
北京大学肿瘤医院邢宝才：肠癌肝转移医患交流
广州中山大学肿瘤医院陈功 ：结直肠癌确诊后是否可以直接手术 | 谈结直肠腹膜转移手术 | 谈结直肠肝肺转移治疗策略 | 肠癌的维持治疗和新辅助化疗 | 病友群病例分析答疑（一）| 病友群病例分析答疑（二）
复旦大学肿瘤医院蔡国响：病友群交流答疑实录
广州中山大学肿瘤医院王风华：病友群交流实录
广州中山六院肖健：晚期胃癌的化疗、靶向、免疫治疗
北京友谊医院姚宏伟：直肠癌患者需要做的检查及如何看懂检查报告
