01
研究背景
光动力疗法作为一种新型肿瘤治疗方法，因其副作用小、治疗特异性好而引起人们的广泛关注。然而，肿瘤内环境中氧供应不足、谷胱甘肽浓度高，严重限制了其治疗效果。近年来，一氧化氮作为一种生理调节因子和肿瘤抑制剂被广泛应用于各种病理过程。一氧化氮可以通过与超氧阴离子自由基反应产生剧毒的过氧亚硝基阴离子，进而能够杀死肿瘤细胞。此外，一氧化氮还能够促进血管舒张，改善肿瘤内环境的乏氧状态，干扰谷胱甘肽的抗氧化防御，提高肿瘤对活性氧的敏感性，从而增强光动力疗法的效果。然而，由于一氧化氮呈气态且半衰期很短，因此在应用中十分依赖一氧化氮供体的存在。其中，L-精氨酸是一种天然的一氧化氮供体，参与人体内鸟氨酸循环，促进尿素的形成，具有良好的生物相容性。此外，L-精氨酸通常是在一氧化氮合酶的催化下或者在活性氧的作用下诱导释放一氧化氮，因此 L-精氨酸是级联和协同一氧化氮/光动力疗法的最佳候选者。一方面，利用光动力过程中产生的活性氧能够引发 L-精氨酸产生一氧化氮，从而抑制肿瘤细胞的生长。另一方面，利用一氧化氮的生理作用，缓解肿瘤缺氧，提高肿瘤对活性氧的敏感性，增强光动力疗法的作用，最终达到“1+1>2”的抗肿瘤效果。因此，L-精氨酸与光敏剂的结合可以实现一氧化氮与光动力疗法的级联和协同作用，在生物医学领域具有广阔的应用前景。
02
综述内容
近日，沈阳药科大学包志红副教授课题组综述了近五年基于 L-精氨酸与各种光敏剂相互作用的级联和协同一氧化氮与光动力疗法抗肿瘤治疗的最新进展。详细阐述了此类抗肿瘤剂的设计思路、两种治疗方法的协同作用机理及应用前景，提出了这一领域存在的挑战和未来的机遇。相信这一综述将为基于多功能纳米材料的一氧化氮与光动力疗法级联和协同作用提供更好的见解，并推动纳米科学和纳米技术逐步走向临床应用。
图1 L-精氨酸与各种光敏剂的级联和协同效应示意图。
光动力疗法是通过静脉注射或瘤内注射将光敏剂引入肿瘤，在适当波长的光照射下，在原位产生活性氧，如单线态氧、超氧阴离子、羟基自由基、过氧化氢等，诱导不可逆的细胞损伤和细胞凋亡，达到肿瘤消融的目的。其中，光敏剂由环状四吡咯结构驱动，是光动力疗法的关键成分，如卟啉、二氢卟吩 e6 和酞菁等。传统光敏剂可以被短波长光 (400-700 nm) 激活，并已成功应用于浅表癌症。然而，穿透性差的弊端使它很难到达更深层的肿瘤，严重限制了其在临床上的应用。
图2 光动力反应的 Ⅰ 型和 Ⅱ 型原理。(Abs：吸收；FL：荧光；P：磷光；IC：内部转换；ISC：系统间交叉)。
气体疗法是一种新兴的治疗方法，由于其毒性低、疗效好等优点，近年来已成为肿瘤治疗的热点之一。一氧化氮作为一种内源性信使分子，具有多种生物学功能，在促进神经元细胞生长、相关神经元标志物的表达、维持体内平衡等方面发挥着不可或缺的作用。生理条件下，一氧化氮作为一种血管扩张剂，通过合成和降解维持体内血管收缩和舒张的平衡，保证血管壁的功能。它还能抑制血小板聚集、影响细胞凋亡、氧化应激和细胞粘附，从而有效治疗心肌缺血再灌注损伤。L-精氨酸是一种天然的一氧化氮供体，具有良好的生物相容性和稳定性，可以在一氧化氮合成酶的催化下自发生成一氧化氮。此外，L-精氨酸可以在活性氧的存在下产生一氧化氮气体，是级联和协同一氧化氮与光动力疗法的最佳候选者。
图3 一氧化氮合酶和活性氧诱导 L-精氨酸释放一氧化氮的机制。(nNOS：神经源性 NOS；iNOS：诱导性 NOS；eNOS：内皮性 NOS；NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；BH4：四氢生物蝶呤)。
近年来，基于光敏剂和 L-精氨酸的联合抗肿瘤研究引起了广泛关注。一方面，利用光动力过程中产生的活性氧刺激 L-精氨酸产生高浓度一氧化氮，用于抑制肿瘤的生长。另一方面，一氧化氮阻止细胞自噬保护，破坏细胞内谷胱甘肽的抗氧化防御，提高肿瘤对活性氧的敏感性，最终实现高效的光动力抗肿瘤治疗。本文主要概述了 L-精氨酸与卟啉及其衍生物、二氢卟吩 e6、吲哚菁绿、亚甲基蓝等光敏剂结合，作为治疗剂实现级联和协同一氧化氮与光动力抗肿瘤治疗的机理和实际应用，这些研究为未来“从实验室到临床”的纳米药物设计提供了研究思路。
03
总结展望
已有研究表明，L-精氨酸与光敏剂的有效结合确实可以实现活性氧到一氧化氮释放的级联反应和一氧化氮/光动力治疗的协同效应。尽管如此，级联和协同一氧化氮/光动力治疗肿瘤的研究仍处于早期阶段，虽充满希望，但也存在许多亟待解决的问题。
(1) 纳米制剂中 L-精氨酸的高载药量对实现足够的一氧化氮释放以启动气体治疗和改善协同光疗起着至关重要的作用。因此，在未来的研究中，自组装或共组装分子的形成将更有利于 L-精氨酸的实际应用。
(2) 由于 L-精氨酸是一种水溶性小分子，而通常光敏剂难溶于水，因此如何有效负载这两种不同性质的功能分子是该领域的一个挑战。开发两亲性纳米载体或提高光敏剂的亲水性是实现 L-精氨酸与光敏剂有效共载的有效办法。
(3) 由于一氧化氮具有抗肿瘤作用的双重性质，实时监测 L-精氨酸中一氧化氮的释放和浓度具有重要意义。借助多功能纳米颗粒，研究人员可以通过材料设计将一氧化氮与光敏剂的监测、成像和治疗功能结合起来，真正实现可控协同一氧化氮与光动力疗法的应用。
硕士研究生黄月和武子微为该论文的共同第一作者，包志红副教授为通讯作者。该项工作得到国家自然科学基金 (基金号22175122) 和辽宁省自然科学基金 (基金号2023-MS-194) 的资助。
04
论文信息
Nanogenerators with L-arginine loading: new choices as cascade and synergistic nitric oxide/photodynamic antitumor agents
Yue Huang, Ziwei Wu, Hanyang Wang, Hao An, Jiabao Zhang and Zhihong Bao
Mater. Chem. Front., 2025, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D4QM00851K
*文中图片皆来源上述文章
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