01
研究背景
C(sp3)–H 键的直接官能化反应是有机合成化学中一个极具挑战性且前景广阔的领域。相比于传统的 C(sp2)–H 键活化，由于 C(sp3)–H 键在分子中的数量更多且化学性质更加稳定，使得C(sp3)–H 键的活化难度更高，选择性更具挑战性，直接利用 C(sp3)–H 键进行有机分子的修饰和功能化已成为极具价值的研究方向。酮酰胺基序具有许多重要的生物学意义，如抗肿瘤特性、免疫抑制剂和凝血酶抑制剂。毫无疑问，醛在 C(sp3)-H 位点直接酰化酰胺是获得酮酰胺的最方便方法之一，但它仍然具有挑战性且发展较少。
02
研究内容
近日，中科院福建物构所苏伟平/高玉珍团队发展了一种基于光催化的 N-杂环卡宾/钯协同催化的新方法，实现了酰胺的远程 C(sp3)-H 键酰化反应。以 N-杂环卡宾和钯作为催化剂协同作用，在室温、蓝光光照下制备了1，3-二羰基和1，5-二羰基酮酰胺化合物 (图1)。
图1 光还原协同N-杂环卡宾/钯催化下酰胺的远程 C(sp3)-H 酰化反应。
经过细致的条件筛选，确定标准条件为：以 N1 (20mol%)，Pd(PPh3)4 (10mol%) 为催化剂，Xantphos (20%)作为配体，Cs2CO3 (2.0 equiv) 作为碱，溶剂为氯苯及室温的条件下，蓝光照射16小时后以71%的分离收率获得所需的酰化 α-酮酰胺 3a。在此条件下，对醛类底物范围和酰胺类底物范围分别进行了考察 (图2，3)。
如图2所示，在3、4、5或6位带有吸电子、给电子或卤素取代基的各种吡啶醛都能够参与酰胺 1a 的远程酰化，以一般中等至良好的产率提供目标产物 3a-3s。吡啶醛上的5-溴取代基导致低收率 (3h)，这可能是由于钯与5-溴吡啶醛发生竞争反应所致。羟基 (3c)、酯类 (3j、3r)、Bpin 基 (3k) 和甲酰基 (3s) 等官能团均与转化反应相容。喹啉-(3t)、异喹啉-(3u，3v)、苯并呋喃-(3w)、呋喃并[3,2-b]吡啶-(3x)、噻唑-(3y-3aa) 和吡嗪甲醛 (3ab) 等杂环芳醛在标准反应条件下均表现出良好的反应活性，以可接受的产率得到所需产物。出乎意料的是，苯甲醛的作用远不如吡啶甲醛 (3ac)，钯与吡啶甲醛的配位对反应的成功实施起着至关重要的作用。脂肪醛，如丁醛，未能参与反应。
图2 醛类的底物范围。
图3 酰胺类的底物范围。
图3展示了对于酰胺类底物的探索。在苯胺部分的4-或5-位上用吸电子或供电子基团取代都可以与吡啶甲醛 (2a) 反应，以中等至良好的收率提供相应的产物 (4a-4j)。随后，对羰基片段上的不同官能团进行了评估，其中大多数与标准反应条件 (4k-4ad) 相容性良好。羰基片段上具有长链、短链、支链或直链的酰胺通常以中等至良好的收率提供相应的产物 (4k-4t)。此外，官能团，如末端溴 (4q) 和烯基 (4t) 都是可接受的，以可接受的产率提供目标产物。此外，羰基片段上带有双取代基的酰胺与吡啶甲醛 (2a) 顺利反应，以合理的收率得到所需的季碳产物 (4u-4x)。值得注意的是，通过生物活性分子的后期远程酰化进一步评估了该方案的合成潜力。例如，与生物活性天然产物，如维生素 E (4y)、油酸 (4z)、雌酮 (4aa)、吉非贝齐 (4ab) 和二氢喹啉酮 (4ac) 连接或衍生的酰胺都被成功酰化，以中等至良好的收率得到相应的产物，为构建更复杂的酮提供了一种实用而简洁的方法。
图4 三组分反应的产物范围。
通过在反应体系中加入苯乙烯探索了三组分反应。令人高兴的是，在稍微改变反应条件后，三组分反应进展顺利，通过苯乙烯的烷基酰化反应，以通常良好的收率获得了相应的 γ-酮酰胺 6 (图4)。芳基酰化 SP1、加氢脱卤 SP2、脱饱和 SP3、芳基 Heck 产物 SP4 和烷基 Heck 产物 SP5 均未检测到，表明当前反应具有优异的化学选择性，而二组分和三组分反应之间存在竞争，导致 α-酮酰胺 (3a) 作为不可避免的副产物。在对位 (6a-6k)、间位 (6l，6m) 或邻位 (6n，6o) 上同时带有供电子 (如甲基、叔丁基、苯基、甲氧基和乙酰氧基) 和吸电子 (如三氟甲基) 基团的各种苯乙烯在转化中都表现良好，从而以合理的产率得到相应的 γ-酮酰胺。值得注意的是，卤素 (6g-6i，6l，6n) 和硼基 (6k) 等官能团在这种转化中都是可行的，从而为进一步加工 γ-酮酰胺产品提供了充分的机会。在该方案中容忍萘基，并以良好的收率得到所需产物 6p。含有吡啶基等杂芳烃的苯乙烯成功地进行了这种转化，以良好的收率得到了相应的产物 (6p)。遗憾的是，在目前的条件下，与内烯烃或脂肪族烯烃的反应无法提供所需的 γ-酮酰胺。
图5 进一步的应用。
产物应用部分 (图5)，衍生自苯甲酸衍生物的酰胺也成功地进行了1,5-氢迁移，以良好的分离产率提供了目标产物 (7a，7b) (方案 5a)。1,6-氢迁移也进行了测试，产物 8 的形成证实了其可行性，尽管产量较低 (方案 5b)。最后，反应很容易扩大到 5 mmol，而产率没有显著降低 (方案 5c)。当在 DMF 中用等量的 Cu(OAc)2•H2O 处理 3a 时，意外地分离出 DMF 加合物酮 9a，尽管产率很低。在浓 HCl 存在下，由 3a 得到吡啶基酮 9b 和 N-苄基苯胺 9c。通过用 LiAlH4 或 NaBH4 还原 3a，很容易获得 α-醇酰胺 9d。
图6 机理研究。
随后，进行了初步研究，以期对这种转变的机制提供一些见解。当将化学计量量的 PhSeSePh 或 TEMPO 引入反应体系时，模型反应被显著抑制，并且以52%的产率分离出 TEMPO 捕获的 α-酰胺自由基中间体 10 (方案 6a)。这些结果表明，自由基诱导的1,5-氢迁移途径可能参与了这种转化。通过使用分离开环酰化产物 12 的“自由基时钟”底物 11 (方案 6b)，通过实验进一步支持该推论。此外，氘化底物 d-1m 的反应以49%的产率得到 d-4m，在芳基位置有37%的氘掺入，这符合1,5-氢迁移假设 (方案 6c)。最后，进行了 light on-off 实验，结果表明自由基途径是一个催化过程而不是链式过程 (方案 6d)。
基于机理实验，在方案 6e 中提出了该反应的合理催化循环。最初，光照射 Pd(0)L 络合物会产生激发的 [Pd(0)L]* 催化剂，该催化剂与碘酰胺 1 发生单电子转移 (SET)，产生 Pd(I) 络合物和芳基 A，同时留下碘化物。随后，A 经历了一个快速的1,5-氢迁移过程，产生了易位的烷基物种 B。同时，在碱的存在下，醛 2 和 NHC 催化作用产生了 Breslow 中间体阴离子 C。然后，Breslow 烯醇化物 C 通过 SET 途径被 Pd(I)络合物氧化，得到持久的酮基 D，并再生 Pd(0)L 催化剂以完成 Pd 催化循环。瞬时烷基 B 和持久酮基 D 之间的交叉偶联产生加合物 E，该加合物被裂解，得到 C(sp3)-H 酰化的 α-酮酰胺 (双组分产物)，并释放 NHC 催化剂以完成 NHC 催化循环。当苯乙烯衍生物加入反应中时，通过烷基 B 和苯乙烯之间的自由基加成形成苄基 F。苄基自由基 F 和酮基自由基 D 之间的自由基交叉偶联产生三组分加合物 G，该加合物经过裂解释放 γ-酮酰胺 (三组分产物) 并再生 NHC 催化剂。
03
总结展望
作者开发了一种光氧化协同 NHC/Pd 催化的酰胺在 C(sp3)-H 位点的酰化反应，用于从现有的酰胺和醛中快速构建高价值的 α-酮酰胺。此外，通过在反应中加入苯乙烯进一步通过三组分反应获得 γ-酮酰胺。这些自由基-自由基偶联反应涉及在 NHC/Pd 催化下由醛产生酮基，在光氧化还原/Pd 催化下由芳基通过1,5-氢原子转移产生烷基。该合成方法反应条件温和，具有良好的相容性和实用性，包括复杂的生物活性化合物在内的75个实例均证明了这一点。
04
论文信息
Remote C(sp3)–H Acylation of Amides under Photoredox Cooperative N-Heterocyclic Carbene/Palladium Catalysis
Xiaoyu Lin, Haoran Huang, Fanyuanhang Yang, Yuxi Ren, Yuzhen Gao and Weiping Su
Org. Chem. Front., 2025, Accepted Manuscript
https://doi.org/10.1039/D4QO01785D
*文中图片皆来源上述文章
点击“阅读原文”直达上述文章
推荐阅读
首都医科大学李丹团队综述 | 直接不对称缩合反应构筑手性含氮化合物的研究进展
山东大学何涛/刘志强团队 | 芘并二噻吩并苯位置异构体：晶体结构、光电性质及场效应晶体管性能
微信改版，公众号文章不再以时间轴排列啦！
将Frontiers Journals设为星标⭐ 不错过更多精彩内容！
喜欢今天的内容？
👇 就来分享、点赞、在看三连吧 👇
