01
研究背景
氘代甲基不仅可以保留甲基原有的调节药物-生物受体的相互作用、改善立体电子效应及溶解效应的性质，还能够防止药物相互作用、抑制手性药物的异构体转化并改善药代动力学性质。
色酮及其杂原子类似物是一类结构独特的杂环，存在于很多强效候选药物和生物活性物质中，表现出广泛的生物和药理活性。因此，许多实用的合成方法被开发出来用于构建3-取代色酮及其杂原子类似物的骨架 (图1)。然而，据我们所知，具有潜在生物活性的3-氘代甲基化色酮及其杂原子类似物的研究此前从未被探索过。开发相应的方法构建此类化合物骨架，将非常具有探索价值。
图1 3-取代的色酮及其杂原子类似物的现有方法
02
研究内容
基于上述背景，天津大学杜云飞教授/刘子川研究员团队报道了以 DMSO-d6 为氘代甲基源，通过芬顿试剂体系首先产生羟基自由基，活性的羟基自由基与 DMSO-d6 反应生成亲电的氘代甲基自由基，接下来经历自由基取代和去质子化过程，合成了一系列具有生物活性的 3-氘代甲基化的色酮及其杂原子类似物。作者对获得的氘代甲基化的化合物进行了生物活性研究，结果表明，此类化合物具有良好的体外抗肺癌和抗肝癌的活性 (图2)。
图2 色酮及其杂原子类似物的3-氘代甲基化
作者首先对反应条件进行了筛选，结果表明以 DMSO-d6 为溶剂及氘代甲基源，过氧化氢 (H2O2)，氯化亚铁 (FeCl2) 和三氟乙酸 (TFA) 搭配组成芬顿试剂体系，在 60 °C 下反应效果最好。
在获得了上述最佳条件之后，作者对底物的适用范围进行了研究。首先, 当取代基 R1 是一系列吸电子基团和给电子基时, 相应的底物均能实现转化，得到 3-氘代甲基化的硫黄酮产物2。当 R2 是取代的芳基或者烷基时, 底物也表现出良好的耐受性，在标准条件下也可以转化成相应的产物2 (表1)。
表1 3-氘代甲基化的硫黄酮的底物扩展
随后，作者继续探索了该条件是否能适用硒黄酮和黄酮底物。当底物含取代芳基、烷基及芳香杂环等取代基，均能够以较好的收率转化为目标产物。若底物的取代基 R2 是H或者3位取代的黄酮底物，均不能得到期望的氘代甲基化产物 (表2)。
表2 3-氘代甲基化的硒黄酮和黄酮的底物扩展
结合控制实验的结果和之前的文献报道，作者提出了自由基级联的氘代甲基化的机理。最初，Fe2+ 离子、H2O2 和 TFA 发生 Fenton 反应产生了 Fe3+ 离子、氢氧根离子和羟基自由基。接下来，DMSO-d6 被羟基自由基进攻发生加成和消除过程，产生氘代甲基自由基和氘代甲基亚磺酸。紧接着，硫黄酮1a和氘代甲基自由基发生自由基加成反应，形成中间体A。之后，A被最初形成的 Fe3+ 物种氧化，得到氘代甲基取代的阳离子中间体B，同时 Fe2+ 物种再生。最后，B去质子化产生相应的氘代甲基化产物2a (图3)。
图3 可能的反应机理
由于肿瘤对化疗药物的耐药性是癌症临床治疗中的一个重要问题，因此探究氘代甲基化色酮及其杂原子类似物的新的活性分子具有重要价值。为了证明在药物研发中该骨架的作用，作者进行体外抗肿瘤活性测试，采用 CCK-8 法检测合成的 3-氘代甲基化色酮及其杂原子类似物对 A549 和 Huh-7 细胞系的抑制作用，并计算半数抑制浓度 IC50。结果表明，化合物2d、2n、3b、3c、3g和 3i 对 A549 细胞和 Huh-7 细胞表现出良好的抗肿瘤活性，结果表明所获得的化合物具有治疗肝癌和肺癌的潜力 (图4)。
图4 CCK-8 法对 3-氘代甲基化色酮及其杂原子类似物对 A549(A) 和 Huh-7(B) 细胞系进行的体外抗肿瘤活性测试
图5中的结果表明，最有效的候选化合物是化合物2n，其对 A549 细胞和 Huh-7 细胞的相应半抑制浓度 (IC50) 分别为 52.203 和 26.613 μM (图5)。
图5 2d、2n、3b、3c、3g 和 3i 对肿瘤细胞系的 IC50 (μM)
03
总结展望
在国家自然科学基金和江西省“揭榜挂帅”项目等的资金支持下，天津大学杜云飞教授团队开发了一种新的方法实现色酮及其杂原子类似物的3-氘代甲基化。该方法操作简便，底物廉价易得，且官能团耐受性广。此外，3-氘代甲基化色酮及其杂原子类似物具有抗肿瘤活性，期待该活性分子为科研和疾病治疗领域带来更多的突破。
04
论文信息
Synthesis and biological studies of 3-trideuteromethylated chromones and their heteroatom analogues
Kaiyue Yang, Dongke Zhang, Ce Yang, Xueyan Yang, Jiaxin He, Haofeng Shi, Zichuan Liu and Yunfei Du
Org. Chem. Front., 2025, Advance Articlecle
https://doi.org/10.1039/D4QO02081B
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
刘子川，博士，研究员，博士生导师。天津大学医学部药物科学与技术学院研究员、细胞组织药理中心主任，中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会常务委员、中国标准化协会生物资源与设施专业委员会常务委员、中国医药生物技术协会临床前评价技术专业委员会，主要从事细胞治疗与表观遗传研究，发表SCI论文40多篇，参编论著4部。
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