01
研究背景
邻位的1,2-二胺是一种普遍存在于生物活性分子、天然产物和手性配体中的结构骨架。例如，含有1,2-二胺骨架的抗结核药紫霉素能够抑制结核杆菌蛋白质的合成；利福霉素类药物利福布汀能够抑制细菌依赖的 RNA 聚合酶的生成从而抑制和杀灭细菌。此外，1,2-二胺还可以作为过渡金属催化反应中的有机催化剂或配体使用。由于这种有机骨架在药物制备和有机合成中的重要作用，因此发展构建邻二胺的方法是有机合成中的一个重要研究领域。烯烃的1,2-二胺化是1,2-二胺合成中最直接和最有吸引力的策略之一。目前，末端烯烃的二胺化取得了重大进展，但从具有药用性的产品中去除痕量的金属十分困难，此外，与末端烯烃相比，内烯烃的制备面临着更大的挑战。
02
研究内容
近日，南京工业大学褚雪强和沈志良团队开发了一种通用的多氟烷基烯烃的选择性分子间双胺化策略，利用全氟烷基烯烃与 N-亲核试剂在无过渡金属条件下合成有价值的功能化多氟烷基二胺化合物。反应仅在碱的介导下，能够以高产率、中等到良好的 E/Z 比得到一系列1,2-二胺化的产物 (图1)。
图1 多氟烷基烯烃的1,2-二胺化。
作者首先对反应的碱的种类以及用量，反应溶剂等进行了筛选，得到了反应的最优条件 (表1)。作者以3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-1-碘-1-苯基-1-己烯 1a (0.3 mmol, 1 equiv.) 和 N-甲基对甲苯磺酰胺 (2a, 0.9 mmol) 为反应底物，碳酸铯 (0.9 mmol, 3 equiv.) 为碱，在 90 oC 的氮气氛围中以 DMSO 为溶剂反应12小时，能以86%的核磁收率和85%的分离收率以及4.5/1的 E/Z 比例得到目标产物 3aa。
表1 反应条件的筛选。
在确定了最佳反应条件后，作者考察了多氟烷基烯烃的底物范围 (表2)。实验结果表明，烯丙基氟化物具有良好的官能团耐受性，芳基上含有给电子取代基、吸电子取代基以及其他杂芳环的全氟烷基烯基碘化物都能以良好的收率得到目标产物。而烷基取代的烯丙基氟化物和基本不能参与该转化。此外，作者研究了烯丙基氟化物中的多氟烷基链对反应产率的影响，当全氟烷基链从 C3 延长到 C10 时，也能以中等至高的产率合成得到1,2-二氟烯基双胺化合物。
表2 烯丙基氟化物的底物范围。
接下来，作者对 N-亲核试剂的底物范围进行了研究 (表3)。结果表明，当使用正丁基、甲氧基乙基、乙基醇、4-氟苯基乙基或苄基取代 2 中的甲基时，能以较好的收率分离得到产物，并展现出良好的区域选择性和立体选择性。苯基及苯基上含卤素 (氟、氯、溴) 或甲氧基的 N-甲基磺酰胺也能以中高的产率合成得到目标化合物，并展现出良好的区域选择性和立体选择性。作者还使用了其它的 N-亲核试剂作为底物进行反应，但反应基本不进行，这可能是由于 N-亲核试剂侧链上的电子效应和空间位阻效应造成的。
表3 N-亲核试剂的底物范围。
值得一提的是，利用该方法可以实现烯丙基氟化物与 N,N-二对甲苯磺酰基二胺类化合物的环化反应，以良好的产率合成得到哌嗪、二氮杂卓等具有潜在实用性的分子 3aq-as。该反应也能对复杂分子进行修饰，例如塞来西布 (Celecoxib) 和薄荷醇 (L-Menthol) 的衍生物均能成功转化为1,2-二氟烯基双胺化合物 3at 和 3ua。另外，对反应进行克级放大反应时，能以 89% 的高收率得到目标产物 (图2)。
图2 双胺环化、复杂分子的转化、以及产物的放大合成。
为了研究反应可能的机理，作者进行了一些探究实验 (图3)。首先，将自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 (TEMPO) 加入反应中时，并没有抑制脱氟二胺化反应的发生，说明脱氟二胺化反应可能不经过自由基途径 (图3，A)。同样的，将不含碘取代基的 (Z)-4-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-1-己烯-1-基) 苯甲腈 4 加入反应中进行反应时，未能检测到产物 3ka，说明全氟烷基烯烃的 a-位必须有一个碘原子才能有效进行反应 (图3，B)。其次，3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-1-碘-1-苯基-1-己烯 1a 在最优反应条件下单独进行反应时 (不加入 N-甲基对甲苯磺酰胺 2a)，能以11%的核磁收率得到相应的炔烃 5，表明了全氟烷基烯基碘化物在反应过程中会脱去碘化氢形成全氟烷基炔烃 (图3，C)。随后的研究发现，全氟烷基炔烃 5 可直接与 N-甲基对甲苯磺酰胺 2a 在以碳酸铯为碱的条件下反应，并以80%的分离收率得到产物 3aa，说明全氟烷基炔烃同样能参与脱氟胺化过程并很可能是反应的中间体 (图3，D)。有趣的是，使用对甲苯磺酰胺 6 或哌啶 8 作为 N-亲核试剂时，分别以46%和17%的分离收率得到烯胺酮化合物 7 和 9，这意味着反应最初先发生脱碘再进行胺化，而产物烯胺酮化合物可能是由联烯中间体转化形成的 (图3，E 和 F)。
图3 机理研究。
基于以上的实验结果，作者提出了一种可能的反应机理 (图4)。首先，N-亲核试剂 2 与全氟烷基烯基碘化物 1 通过 SNV 型脱碘历程在烯基上发生取代反应，形成中间体烯胺 B，由于烯基部分的全氟烷基具有强吸电子作用，所生成的中间体 B 很容易脱去一个质子形成中间体 C (路径 a)；另外，中间体 C 也可能是通过全氟烷基烯基碘化物 1 在碱的作用下脱去碘化氢后形成中间体炔基氟化物 H 并随后与 N-亲核试剂 2 发生亲核加成形成的 (路径 b)。接下来，C 发生 C(sp3)−F 键断裂，得到关键的联烯中间体 D。在碱的作用下另外一分子 N-亲核试剂 2 在中间体 D 的联烯位点发生亲核进攻形成中间体 E，E 再脱去一个氟原子构建了1,2-二氟烯基双胺化合物 3。另外，当使用其它的 N-亲核试剂 (哌啶、对甲苯磺酰胺) 时，联烯 D 发生水解，所形成的含有羟基的联烯中间体 I 进一步发生异构化生成烯胺酮化合物 7 或 9。
图4 可能的反应机理。
03
总结展望
作者开发了一种在无过渡金属条件下全氟烷基烯烃与 N-亲核试剂高效合成多氟烷基二胺化合物的分子间三组分脱氟二胺化反应。在温和的反应条件下，利用 N 原子上的各种官能团和取代模式制备得到了一系列的多氟烯基双胺化合物。并且该策略提供了一种通用的合成工具，以现成的胺和其它简单的亲核试剂在全氟烷基烯烃骨架上构筑了结构多样性的脱氟产物。
04
论文信息
Intermolecular defluorinative 1,2-diamination of fluoroalkenyl iodides with sulfonamides: synthesis of acyclic and cyclic fluorinated 1,2-enediamines
Xue-Qiang Chu, Yu-Lan Chen, Chi Zhang, Xue-Ying Huang, Yu Ding, Danhua Ge and Zhi-Liang Shen
Org. Chem. Front., 2025, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D4QO01913J
*文中图片皆来源上述文章
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05
通讯作者简介
褚雪强 副教授
南京工业大学
在多重 C-F 键官能化反应研究方面，取得了具有重要影响力的原创性研究成果。先后在国内外有影响的学术刊物，如 Chem. Rev., Chem. Sci. 等发表论文近百篇，其中以第一作者或通讯作者身份发表>70篇论文，包含 ESI 热点论文1篇，ESI 高被引论文5篇， H-index 25。参与撰写书章节1章，已申请或授权专利二十余项，并入选2023和2024全球前2%顶尖科学家年度榜单 (World's Top 2% Scientists)。
沈志良 教授
南京工业大学
2002年本科毕业于苏州大学，2005年及2007年硕士分别毕业于苏州大学 (导师：纪顺俊教授)和新加坡南洋理工大学 (导师：Teck-Peng Loh教授)，2015年博士毕业于德国慕尼黑大学 (导师：Paul Knochel教授)，现为南京工业大学化学与分子工程学院教授。主要从事金属有机试剂的制备及应用、绿色有机化学反应的开发、含氟杂环化合物的合成、以及过渡金属催化的交叉偶联反应等方面的研究。迄今为止共发表论文120余篇，其中以第一作者或通讯作者身份在 Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等 SCI 期刊上发表论文100余篇。已申请专利30多项，目前获授权专利20余项。曾获2022年 Thieme Chemistry Journals Award 学术奖以及2019年中国化学会 “国际化学元素周期表年”49号金属元素铟的代言人。
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