肺癌靶向治疗中耐药机制与应对策略

健康   2024-10-29 18:02   北京  







肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌病例的85%1。近年来,随着靶向治疗的快速发展,肺癌患者的治疗效果有了质的飞跃。靶向治疗通过精准打击肿瘤细胞的特定分子靶点,显著延长了患者的生存期,并提升了生活质量。然而,尽管靶向药物在临床上表现出良好的疗效,耐药问题依然限制了其长期效果。如何应对肺癌靶向治疗中出现的耐药问题,是临床诊疗的必修课之一。









知己知彼,才能百战百胜,因此在讨论靶向治疗耐药之前,首先要了解清楚肺癌靶向治疗药物有哪些。



靶向治疗的核心是通过针对肿瘤细胞的特定基因突变,开发出特异性强、作用精准的药物,从而减少对正常细胞的损害。靶向治疗药物主要包括:EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、ALK抑制剂以及针对其他靶点的药物,如ROS1和MET抑制剂2
其中EGFR-TKIs是非小细胞肺癌靶向治疗的开山鼻祖,EGFR突变阳性患者的客观缓解率达60%-80%,而无进展生存期(PFS)相比化疗延长了近一倍。早期研究如IPASS研究(吉非替尼对比化疗)显示,EGFR突变患者使用第一代EGFR-TKIs(吉非替尼)治疗中位无进展生存期(PFS)为9.5个月,而化疗组仅为6.3个月(HR=0.48,P<0.0001)3。同样,也有研究结果证实,ALK抑制剂能显著延长ALK阳性患者的生存期,经ALK抑制剂(克唑替尼)治疗后的ALK阳性患者PFS为 7.7 个月,而仅接受化疗的患者的PFS仅为3.0 个月4,5
然而随着治疗的深入,耐药性逐渐成为靶向治疗中的一大难题。临床发现,即使靶向药物在初始治疗中取得了显著疗效,但患者或多或少总会面临耐药的问题,从而导致疾病发生进展。




为什么疗效不赖的靶向治疗药物总是会在耐药这个问题上栽跟头呢?这要从耐药产生的机制说起。



靶向药物耐药的机制非常复杂,通常分为靶点依赖性和非靶点依赖性两类。靶点依赖性耐药机制最常见于EGFR突变患者,其中T790M二次突变是EGFR-TKIs耐药的主要原因。大约50%的患者在接受第一代和第二代EGFR-TKIs治疗后,会因T790M突变而产生耐药6
此外,非靶点依赖性耐药机制包括旁路通路的激活、下游信号通路异常激活以及组织学转化。例如,MET扩增通过激活PI3K/AKT信号通路,使得EGFR-TKIs失效,而腺癌向小细胞肺癌的组织学转化也被认为是EGFR-TKIs耐药的一种机制7,8
而在ALK阳性患者中,ALK基因的二次突变是耐药的常见原因,其他的旁路通路激活和组织学转化也在一定程度上影响治疗效果4



那么临床在面对肺癌靶向治疗过程中出现的耐药问题时,到底该如何有效应对呢?



关于这个问题,临床上已经通过大量研究和实践发展出多种应对策略,其中包括新一代靶向药物、联合治疗以及免疫治疗等。根据不同的耐药机制,选择合适的治疗方式可以延缓疾病进展,并改善患者的预后。

Part.1 使用新一代靶向药物


游戏升级是为了修复bug,而靶向药物升级则主要是为了修复耐药。这也是为什么对于驱动基因阳性的NSCLC患者,指南往往优先推荐新一代的靶向药物9
前面提到,T790M二次突变是EGFR-TKIs耐药的主要原因,一项随机、开放标签的Ⅲ期临床研究AURA3,纳入419位携带EGFR T790M阳性突变的NSCLC患者,旨在评估第三代EGFR-TKIs(奥希替尼)与含铂双重化疗方案对经EGFR-TKI治疗后病情进展的二线EGFR T790M阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效及安全性。AURA3研究结果显示,出现T790M二次突变的患者经第三代EGFR-TKI治疗后,PFS仍可达10.1个月,较化疗组延长了1.3倍 6
此外,一项纳入 556 名既往未接受任何治疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者,评估第三代EGFR-TKIs(奥希替尼)与一代 EGFR TKI 方案(吉非替尼或厄洛替尼)疗效及安全性的随机双盲的III 期临床研究——FLAURA的研究结果显示,第三代EGFR-TKI用于一线治疗EGFR突变患者的PFS为18.9个月,显著优于第一代EGFR-TKIs 6。而相似的结论也体现在另一项评估第三代EGFR TKI (阿美替尼)对比一代 EGFR TKI 标准方案(吉非替尼)一线治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的疗效和安全性的AENEAS研究结果中10
同样,对于ALK阳性患者,第二、三代ALK抑制剂也能够改善一代ALK抑制剂治疗所引起的耐药问题,比如在ALEX研究中,第二代ALK抑制剂(阿来替尼)治疗ALK阳性患者的PFS可达34.8个月,约是第一代ALK抑制剂(克唑替尼)组治疗的3倍4。

Part.2 联合治疗策略


联合治疗也是应对耐药性的一种有效手段。目前已有研究提出EGFR-TKIs与抗血管生成药物或者MET抑制剂联合使用在较单药治疗或耐药问题上具有一定优势6,8

Part.3 免疫治疗


免疫治疗在克服靶向药物耐药方面也展现出一定的潜力。PD-1/PD-L1抑制剂在部分靶向耐药的肺癌患者中显示出疗效,但目前其在联合治疗中的应用还需要更多研究11



也许有人会说,理论道理其实都懂,但在临床实践中仍然不知如何活学活用,到底该如何根据患者的具体耐药情况,个性化调整治疗方案呢2?



● 首先,应当通过基因检测明确耐药机制,判断患者是否存在T790M突变或MET扩增
● 其次,针对耐药机制选择合适的治疗策略,如使用第三代靶向药物或考虑联合治疗。比如对于EGFR T790M阳性的患者,第三代EGFR-TKIs是指南推荐的耐药后的首选药物。
● 对于没有明确靶点的耐药患者,可以考虑联合化疗、免疫治疗或参与临床试验
此外,临床还应当密切关注肺癌靶向治疗的最新研究进展,尤其是新型靶向药物、联合治疗方案以及免疫治疗在肺癌耐药机制中的应用。这些进展不仅能帮助患者获得更好的治疗效果,也能够提高耐药治疗的成功率。




虽然耐药是靶向治疗的常见问题,但在临床实践中大可不必“因噎废食”因为怕耐药所以不敢用,一方面靶向治疗确实为肺癌患者,尤其是非小细胞肺癌患者,带来了显著的生存期延长和生活质量改善,另一方面医学在进步,办法总比问题多,目前已经通过开发新一代靶向药物、采用联合治疗策略,以及引入免疫治疗,为解决耐药性提供了多个可行思路。相信随着未来新药物和治疗方式的不断研发,靶向治疗的前景将更加广阔。



声明:本材料由阿斯利康提供,仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号:CN-145635

过期日期:2024-12-23



参考文献:

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2.中国抗癌协会肺癌专业委员会.非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识[J].循证医学, 2013, 013(002):65-69.

3.Savas P, Hughes B, Solomon B. Targeted therapy in lung cancer: IPASS and beyond, keeping abreast of the explosion of targeted therapies for lung cancer. J Thorac Dis. 2013 Oct;5 Suppl 5(Suppl 5):S579-92.

4.徐子钧,胡继繁,刘子玲.ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗耐药机制及治疗管理的研究进展[J].中国肿瘤临床, 2022, 49(5):5.

5.Shaw AT, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2385-94

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7.艾忻,王燕.表观遗传机制在非小细胞肺癌靶向治疗获得性耐药中的研究进展[J].中国肺癌杂志, 2021, 24(10):9

8.董梦媛,罗春香,蔡丽娟,等.晚期非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药后治疗策略研究进展[J].肿瘤药学, 2023, 13(4):407-423.

9.Maity S, et al. Pharmacol Rep. 2020 Aug;72(4):799-813

10.Lu S, et al. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations. J Clin Oncol. 2022 Sep 20;40(27):3162-3171

11.张国伟,王慧娟.晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展与展望:聚焦小分子酪氨酸激酶抑制剂[J].中国肺癌杂志, 2017, 20(4):9



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