9月29日-10月2日，美国放射肿瘤学会年会（ASTRO 2024）在华盛顿如期举行。作为全球放射肿瘤学界最重要的年度会议之一，ASTRO年会全面展示领域内最新的研究成果，涵盖各种肿瘤的治疗（放疗为主）以及相关技术、基础研究等热点内容，为业界提供了充分的学术交流平台。在本届ASTRO年会上，聚焦新一代ALK抑制剂伊鲁阿克与根治性放化疗（CRT）用于不可切除ALK/ROS1阳性局晚期NSCLC患者疗效与安全性评价的INNOVATION研究，公布了其Part1的分析结果，证实了这一创新联合方案在提高患者客观缓解率（ORR）和延长无进展生存期（PFS）方面，较传统治疗模式具有明显优势，ORR达到86%，中位PFS/TTP还未达到，12个月PFS率达到100%
我们有幸采访了INNOVATION研究的主要研究者山东省肿瘤医院的王琳琳教授，针对这一突破性结果，她将深入解读INNOVATION研究的创新点、关键结果及其意义，并分享她对ALK-TKI在非小细胞肺癌患者中应用前景、最佳治疗模式选择及未来研究方向的独到见解和宝贵经验。
山东省肿瘤医院，胸部放疗三病区主任
干部保健办公室主任
山东省“泰山学者”青年专家
第十二届山东省青年科技奖
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会第二届青年理事会常委理事
中国健康促进基金会肺癌专业委员会常务委员
山东省临床肿瘤学会青年理事会主任委员
山东省抗癌协会肺癌分会副主任委员
山东省医学会姑息医学分会副主任委员
创新探索：INNOVATION研究首次尝试应用伊鲁阿克联合CRT治疗ALK/ROS1阳性不可切除NSCLC
Q1、在2024 ELCC大会上，INNOVATION研究的初步成果已经引起了广泛关注。在2024 ASTRO大会上本研究第1阶段的研究结果再次展示，能否请您结合研究背景介绍一下这项研究的主要创新点，您认为INNOVATION研究的开展对于当前非小细胞肺癌，特别是在ALK/ROS1阳性不可切除NSCLC治疗领域的意义是什么？
王琳琳教授：在2024年的ELCC大会上，INNOVATION研究的初步成果被展示，随后在最近的ASTRO大会上对第一阶段的结果进行了总结，这些成果均证实了ALK-TKI在NSCLC治疗领域，尤其是ALK/ROS1阳性III期不可切除NSCLC治疗中的重要性。
近年来，随着ALK-TKI的发展，ALK阳性晚期NSCLC患者已经能够实现长期生存。2023年，ALINA研究证实，术后ALK-TKI辅助治疗能够显著延缓手术可切除II-III期ALK阳性NSCLC患者的疾病进展。然而，对于不可手术的III期ALK阳性NSCLC患者，目前仍缺乏最佳治疗方案的证据。根据指南推荐，III期不可切除NSCLC患者的标准治疗是同步放化疗/序贯放化疗后免疫巩固治疗，但PACIFIC研究事后分析以及多项真实世界研究已经证实，EGFR和ALK等优势驱动基因阳性患者难以从免疫巩固治疗模式中获益。
今年，LAURA、POLESTAR等多项研究证实了EGFR TKI巩固治疗的优异PFS结果，为III期不可切EGFR突变患者的治疗树立了新的标准。对于ALK阳性患者，今年也开始见到小样本真实世界研究结果，提示了ALK-TKI巩固治疗的可行性。但是，目前仍缺乏前瞻性证据。从2022年开始开展的INNOVATION研究，对这一群体患者的治疗模式进行了前瞻性的探索。目前研究进展顺利，随访数据逐渐成熟，希望能够为临床诊疗提供一定的参考。
INNOVATION研究的主要创新之处在于，首次将新一代ALK抑制剂伊鲁阿克与CRT相结合，探索其在不可切除ALK/ROS1阳性NSCLC患者中的安全性和疗效。在中位随访17.7个月的研究中，根治性放化疗后伊鲁阿克巩固治疗不可切除的III期ALK阳性NSCLC患者，ORR达86%，12个月PFS率达100%；在安全性方面，未观察到任何患者出现3级或以上的肺炎。这些数据表明，ALK-TKI作为巩固治疗手段，在疗效上展现出显著的潜力，并且在安全性方面是可控的。
INNOVATION研究的结果公布，不仅有望解决现有治疗模式中免疫巩固治疗在ALK阳性患者中疗效有限的问题，而且通过前瞻性临床研究，验证了伊鲁阿克联合放化疗的安全性和疗效，为临床应用提供了重要的科学依据。
疗效突破：伊鲁阿克联合CRT方案在提高ORR和延长PFS方面表现优异，有望改变现在治疗标准
Q2、研究结论中，CRT+巩固性伊鲁阿克方案的ORR达到了86%，中位PFS/TTP未达到，12个月PFS率达到100%，疗效数据优于既往包括CRT单独应用以及联合免疫治疗、其他ALK抑制剂，或者ALK抑制剂单独应用方案的表现，同时未发生3级及以上的药物相关性肺炎，对此您如何评价？
王琳琳教授：局部晚期不可切除NSCLC是一个比较特殊的群体，在这类患者的治疗中，放疗扮演着至关重要的角色。在研究设计之初，我们首先关注的是，在标准放化疗的基础上联合ALK-TKI治疗的安全性，尤其是肺炎的发生率是否在可接受的范围内。因此，研究的主要终点设置为（基于CTCAE v5.0）接受放疗后90天内≥G3肺炎的发生率。
Part1是患者放化疗后应用伊鲁阿克进行巩固治疗，入组8例患者后，若未超过预设界值（≤2例发生3级及以上肺炎），则开始Part 2入组。Part 2采取了“夹心饼干”设计，即在伊鲁阿克治疗诱导治疗后，同步进行放化疗，随后再进行伊鲁阿克巩固治疗，进一步在22例患者中验证肺炎的发生率，从而确认治疗的安全性（图1）。
在研究的Part1，7例ALK阳性（1例ROS1阳性）患者均未发生3级及以上的药物相关性肺炎，也无患者因为肺炎而减少剂量或者停用伊鲁阿克，与伊鲁阿克相关的3-4级不良事件包括1例血肌酸磷酸激酶升高和1例高胆固醇血症。这表明，伊鲁阿克在安全性和耐受性方面具有显著优势，是一种安全的治疗方案。
在疗效方面，将研究结果与既往其他方案的研究数据进行数值上的横向对比*1：
• CRT后的巩固性度伐利尤单抗：中位PFS 11.3个月
• CRT后的巩固性ALK抑制剂：中位PFS未达到，中位随访15.7个月
• CRT：ORR 45.1%；中位TTP 14.6个月；12个月TTP率60.8%
• 单独ALK抑制剂：ORR 71.8%；中位TTP 17.8个月；12个月TTP率68.8%
• 本研究（CRT + 巩固性伊鲁阿克）：ORR 86%；中位PFS/TTP未达到，中位随访17.7个月；12个月PFS/TTP率100%
上述数据对比提示了伊鲁阿克联合CRT方案在提高ORR和延长PFS方面相较于其他治疗方案的明显优势，这可能会改变当前针对不能手术的III期ALK阳性NSCLC患者的治疗标准。期待后续更多患者入组以及更长随访的数据，为该治疗方案的有效性和安全性提供进一步的证据支持。
在证实放化疗联合伊鲁阿克安全性和有效性的前提下，我们团队希望将来进一步探索无化疗（chemo-free）治疗策略的可能性。在晚期NSCLC的治疗实践中，单一ALK-TKI已展示出优异的疗效，而对于局晚期NSCLC，除了疗效之外，同步放疗的安全性同样是一个关键考量因素。INNOVATION研究提供的序贯靶放安全性数据，为同步靶放治疗的安全性提供了重要的参考。根据目前的研究结果，chemo-free策略在临床应用中展现出巨大的潜力。
潜力挖掘：局部晚期前景明朗，围术期探索以及个体化、精准化将是ALK-TKI未来发展方向
Q3、随着INNOVATION研究的深入，ALK-TKI在局晚期ALK/ROS1阳性NSCLC治疗中的应用前景也日益明朗。您认为未来伊鲁阿克还有哪些具有前景的研究方向？
王琳琳教授：基于INNOVATION研究的积极结果，ALK-TKI可能成为不可切除局晚期ALK/ROS1阳性NSCLC的治疗选择。未来基于伊鲁阿克的联合治疗方案，包括抗血管生成治疗等的联合，将成为研究探索的热点，以期进一步提高ALK阳性肺癌患者的生存时间及生存质量。
此外，ALK-TKI在围手术期的治疗也取得了显著进展。例如，ALINA研究显示，阿来替尼作为辅助治疗显著降低了ALK阳性早期NSCLC患者的疾病复发或死亡风险。在新辅助治疗方面，ALNEO研究在最近的WCLC上展示了初步结果，25例Ⅲ期ALK阳性NSCLC患者在口服阿来替尼进行新辅助治疗后，18例患者的术后病理结果显示主要病理缓解（MPR）率达到39%，病理完全缓解（pCR）率达到17%，且没有发生3级以上不良事件（AEs）。此前的NAUTIKA1研究也证实了ALK-TKI新辅助治疗的可行性及安全性。伊鲁阿克在围手术期的治疗也正在进行相关研究，其结果备受期待。
局晚期ALK阳性NSCLC和围手术期ALK阳性NSCLC的治疗都面临着如何确定最佳治疗模式的问题。如何更好地结合ALK-TKI和局部治疗手段，如手术和放疗？ALK-TKI的应用时长应该是多久？药物选择应基于什么标准？ALK-TKI在早中期应用的耐药机制是什么？这些耐药机制对后线治疗有何影响？随着更多研究的开展，这些问题将得到更多的数据支持和解答。
对于伊鲁阿克未来的研究方向，生物标志物的研究显得尤为重要。未来的研究可能会聚焦于发现和验证能够预测伊鲁阿克疗效的生物标志物，这将有助于实现更精准的个体化治疗。
*：不同研究无法直接比较，以上信息仅供了解治疗领域进展
1 2024 ASTRO poster 61456.
排版编辑：肿瘤资讯-Zika
