本周群中有同行朋友讨论到一个关于发补时，中检院的复核意见是否需要执行实验研究的问题：
问题:有个品种，注册检验已完成，但还没有收到CDE的发补，想提前根据检验复核意见做研究，但有人认为复核意见不合理，不想做。中检院的复核意见，一定要执行么？有没有不执行，跟CDE去解释。新药NDA申报时，中检院的注册检验包括了方法复核和标准的复核。中检院能够直接给到复核的报告并提出相关需要补充的研究意见，在大多数情况下都会要在发补时执行。如果出现了个别的情况，可以在收到复核报告时，与中检院有一个沟通，是否理解上有不同的地方或者申请人的理解不完整的情况。因此在没有特殊情况下，会建议按中检院的复核意见来进行研究。如果项目时间充许等待，也可待CDE发补给到后再执行。最终需要申请人自行判断，增加研究所需要的时间是否在发补收到后规定的是时间内完成，做好风险评估，在2022年的CDE审评报告中，有提到五大药品注册申请存在的问题，其中之一是：申请人没有按监管方的要求提供补充完善研究项目。众人拾柴火焰高，在此感谢各位同行各种献计献策。
下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。
问题1：什么情况下瓶装的药物需要考虑增加防止儿童开启功能，比如用压旋盖？答：这个是非致突变的致癌物，M7已经明确了这个分类。按照致突变可以按照TTC，或者其他。问题3:有一个注射液品种需要将色水法检漏变更为高压放电法检漏，那这种变更属于哪一类变更呢？答：看过一下官方问答，由色水变为真空衰减法，定义为中等了。问题4:有个产品新增了规格，走的变更补充申请。想问问在交DSUR的时候，变更的情况肯定要在DSUR里简述，相关资料因为已经在补充请递交过，DSUR交的时候还附不附呢？问题5:像类似酰胺基结构的，有没有形成亚硝胺杂质的可能？答：这个是酰胺，不是1～3级胺，不能简单的认为是一种结构，综合考量，酰胺不大容易形成。问题6:一个国外已上市的化药报国内IND，没有做中试，原辅包都没有入厂检测，没有制剂申请人的标准和报告单，原辅包都用的是生产厂家的；影响因素也没做，加速/长期的数据还不是很好，这样行么？答：目前看起来不行。稳定性研究，看看数据能否支持你们的拟定临床方案，从这个角度解释解释。2.2类没做晶型研究，它是咋立项的呢？这些最低要求，应该在立项之初就得考虑并确定下来的。问题7:FDA IND申报，辅料的LOA和BSETSE需要一个公司出具吗？答：IND阶段，FDA没有要求开LOA，TSE/BSE需要辅料生产商开具。问题8:临床试验补充申请的时候，会提交临床开发计划吗？临床试验方案是不是只要交下一个阶段的一个方案就可以？问题9:对于1类新药，请问下申请IND注册批次的批量是怎么规定，然后针对罕见病，是不是可以和中心沟通再自行确定？答：IND阶段，没有规定，临床要多少给多少，取决于临床需求。如果拟定的临床样品制备地点与申报I期临床试验注册批次样品制备地点不同，注意对生产地址、设备、批量等不同可能影响产品质量桥接的风险进行评估，并且必要时在申请pre-IND沟通交流时提前与监管机构进行相关。问题10:临床试验期间增加制剂规格，如果不报补充申请，会影响未来NDA受理吗？问题11:有没有遇到过原料药存在多晶型的情况，原料需要如何研究制定不同晶型的控制？答：先要搞清楚原研晶型，尽量使用原研晶型，因为不使用原研晶型可能会对制剂的工艺或溶出等产生不利的影响。晶型确定了，再开发原料药的制备工艺，一般会将晶型订入质量标准。NDA相关问题
问题12：制剂上市的工艺验证用了原料药生产工艺验证三批，每批都用了一部分。现在原料药需要注册检验，抽样这块有没有问题？能走流程吗？答：没有问题，取样都需要按照GMP管理溜出去进行，包括制剂生产和注册检验抽样流程。问题13:阴凉贮存的温度为20±2℃，湿度没有，是不是按照60%±5%RH就可以了？问题14：一个原料药的注册，目前这个品种被中国药典和日本药典收载了，标准中的贮存条件不一样，这个品种目前考虑双报的，问题是必须按照各自的药典贮存条件设计稳定性研究方案吗？问题15:省所复核微生物方法标准的时候，说是药物本身影响方法重复性，让修改方法，提出微生物限度方法有问题要进行修改（修改涉及到了质量标准）？问题16:有个品种，注册检验已完成，但还没发补，想提前根据检验复核意见做研究，但有人认为复核意见不合理，不想做。中检院的复核意见，一定要执行么？有没有不执行，跟CDE去解释。答：CDE有裁决权。CDE发补通知一般都会有句要求根据注册检验复核意见修改，收到发补通知后对发补内容有疑问或异议在时限内是可以跟cde沟通，在这个阶段去沟通可以。问题17:已上市产品同时进行原液生产场地、工艺的变更，同时还要新增预充针包装规格，请问可以提交一个补充申请吗（个人理解为补充申请合并申报事项）？问题18:上市后产品变更原料药供应商（杂质谱一致），根据2024年6月原料药变更的问答，要求采用变更前后原料药生产的1批制剂进行稳定性研究，1-3批放行检测。可否只生产一批？问题19:国内原料药现在获批后（关联审评通过后）还有批准文号一说吗？问题20:单独审评的原料药批准后发生重大变更（比如JX质量标准），对于登记人来说，只要走个年报？ 貌似原料药和制剂的变更申报流程是不一样的。答：已获得A的原料药重大变更是在CDE申请人之窗项下报补充申请的，国家药监局药审中心关于发布《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第15号）。
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