本周群中有同行朋友讨论到一个关于“A”状态原料药发生重大变更时，制剂生产用原料药的问题：
问题:“A”状态原料药发生重大变更，原料药补充申请审评过程中，登记状态会从“A”变为“I”吗？这个原料药变更审评过程中，制剂生产厂是否还可以正常使用变更前的原料药用于制剂生产？制剂变更计划于原料药变更批准后递交。市场上多数仿制药MAH是制剂的持有人，不是原料药的持有人，就易出现原料药变更，制剂受影响的情形。当“A”状态的原料药发生重大变更，其状态不会变化变为“I”状态，除非发生重新登记。原有的已登记的原料药仍然可以出售，制剂持有人仍然可以使用原“A”状态的原料药继续生产销售。当原料药发生重大变更并开始申请时，应告知制剂持有人做好变更评估的准备。制剂持有人可待原料药变更批准后，根据《已上市药药物原料药变更制剂评估》问答，进行相应的评估并申报省局或者CDE，或者年报递交评估的研究内容。众人拾柴火焰高，在此感谢各位同行各种献计献策。
下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。
问题1:BE批的样品必须是验证3批中的么？ 可不可以是不同生产线生产的，当然前提是工艺参数等完全一致？答：不同生产线肯定不行，同一生产线，批量、工艺与注册批保持一致的样品是可以的。问题2:新药注册申报审评时间和仿制药注册申报神评时间一样吗？都是200日？问题3:精密称定15mg，该重量下是不是应该使用千万分之一天平才能精密称定，15mg/1000=0.015mg，所以要准确到5所在的单位即0.000mg，又因为电子天平最后一位是估读的，即百万分之一的天平0.000mg的最后一位是估读的，所以用千万分之一天平0.0000mg的，这么理解错在了哪里呢？ （10mg-100mg 应该是使用十万分之一天平）答：药典提及的10mg以上是用十万分之一的天平。但是这是理论值。因为天平有个最小起称量，要把这个考虑进去。所以十万分之一天平大部分都是12-18mg这样。就看贵司怎么定称样范围。如果范围能覆盖15mg 那你上十万分之一就ok，如果不行上百万分之一就完全满足了。问题4:IND申报批出现安评批支持限度以外杂质，大家给予的意见是参考ICH Q3a 的鉴定限和界定限进行控制。有个延伸的问题， Q3A的鉴定限和界定限有个日服剂量2g的条件，因为临床I期有爬坡剂量，那算给药剂量时，是按照爬坡最大剂量算还是上市可能的剂量算？问题6:含量响应因子F值是用5针对照的均值来算，或者是5针对照+2针检查的F值的均值来计算。这两种计算方法，哪个更合理一些？答：第1份5针是考察重复性（也可以叫仪器精密度），第2份2针平行样检查对照1的。常见采用5+2的比较多，对照1、2分别计算F值。问题7:买回来的仪器是先做3Q验证，还是先做计量检定？答：研发实验室，首次不计量也不是不可以，OQ通常比计量细致的多，PQ大部分情况下厂家是没有的吧，看企业自己做不做，评估一下。问题8:申报增加适应症开展临床期间，可以申请变更持有人吗？答：可以的，临床期间持有人变更可以跟随其他申报一起进行。问题9:项目中涉及到元素铯吗？我们反应中用到碳酸铯，对元素铯的控制标准一般怎样的？答：可以查下国内外文献有没有报道铯的PDE值，如果实在没有文献报道，资料里也要写下限度制定的理由。如果国外的比3类元素控制的限度13000ug/天宽，可以说按照13000ug/天严格控制，如果没有报道，就说按照常规3类元素13000ug/天的限度进行控制。这个元素应该没有特别毒性。问题10:有个假3注射液，公布的参比制剂有美国上市的，日本上市的，还有欧洲上市的，给药途径写的不太一样，我们自己做特殊实验做最全的，然后我们说明书给药途径按最全的参比写（不是我们自己选的这个参比）行不行呢？答：假三类，国内应该已上市，国内说明书已批准的注射途径没问题。未批准的途径国内临床实际是否有使用？收集好这方面资料，资料里阐述清楚，同时做好不批准的准备。问题11:有递交OEB5的项目吗？IND是否需要提供OEB5生产设备以及防止交叉污染控制的策略吗？答：标准可参考GMP，方法参考药典，终端是100cFU，除菌过滤是10cFU。问题13:临床试验期间的补充申请，不涉及辅料的变更，按照已上市化学药品变更受理审查指南，证明性文件是不是可以不交辅料授权书了？问题14:原料药想走勘误，资料需要邮寄到什么地方？答：交给CDE的不用，有的给到NMPA的需要公证认。问题16:国内申报的原料药，如果落入的原研的专利范围内，专利承诺书一般都是怎么写的呢？问题17:：审评状态为I的原料药，能销售给制剂商用于报批注册质量研究吗？问题18:原料药注册现场检查和GMP符合性二合一检查，如果排产检查了二批或者三批，最后抽样会抽几批呢？只抽一批还是动态的几批都要抽？答：一般不抽样，除非有风险，检查方案明确要抽样。注册检验抽样在前面，可以使用验证批次。问题19:一般现场核查整改时限有法规要求吗？大家遇到的一般多长时间？答：核查整改没有具体的时间要求；GMP合规性检查整改一般需要两周回复提交整改计划。问题20:遮光，常温密闭保存的原料药长期稳定性需要做哪些条件？答：参考中国药典对常温的要求，需要长期稳定性30度的数据支持。问题21:关于中检院单项复核的事情，最新了解到的情况是，如果样品效期剩余检验周期不够或者过期，即便在原来的基础上重新贴签，中检院也是不受理，因为和申请表上的有效期不一致。答：注册检验的登记表直接写36个月。写18或者24个月遇到二次药检就可能会因为这里被卡。问题22:有没有渠道将单独审评的原料药改为关联审评的？问题23:辅料是的起始物料是动物来源，这种是不是属于半化学合成，这种情况是选择化学合成还是其他？答：看情况，一般就高不就低，勾选动物来源是监管机构希望见到的问题23:1.递交的申报资料，需要用CDE的软件进行验证，发布和签章对吗？2、刻盘时文件均要PDF格式吗？3.药用辅料和包材参照《申报资料电子光盘技术要求》如何理解？答：1.要用cde软件操作;2.要pdf格式;3.资料内容按照56号文整理，格式结构按照光盘电子技术要求。问题24:注册质量标准里面检测红外用的是溴化钾压片法，可以增加一个ATR法吗？（一个检验项，能写两种检验方法吗？）答：我们有个其他检查项是这样写的，CDE批准前要我们只保留一个。问题25:“A”状态原料药发生重大变更，原料药补充申请审评过程中，登记状态会从“A”变为“I”吗？这个原料药变更审评过程中，制剂生产厂是否还可以正常使用变更前的原料药用于制剂生产？制剂变更计划于原料药变更批准后递交。答：原料药登记状态不会A变I，重大变更批准前（甚至批准后的过渡期内），制剂生产厂可以正常使用变更前的原料药用于制剂生产。问题26:制剂中间体有效期由3个月延长至6个月，能否按照微小变更管理吗？该产品没有下发的工艺信息表。觉得可以，现在一般工艺信息表上不批中间体的有效期，是不是可以理解为由企业自己管理？质量标准建立讨论群建设中，供同行一起交流，主题为与新药质量研究与质量标准建立的相关讨论。加之前请添加助手微信： BeyondSelf_0001，邀请入群。
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