本周群中有同行朋友讨论到一个关于临床批件的作业：
问题:临床批次起始物料的杂质水平不得超过毒理批次起始物料的杂质水平，申请人应怎么回复？相信这个作业有很多创新药企业有收到，常见但不好理解。在IND阶段也许可以做到的临床批次原料药的杂质水平不高于毒理批次原料药的杂质水平，但为何它们的起始物料杂质水平也要类似做到。因为IND阶段递交的资料信息和研究数据简单，审评老师在提醒企业原料药中的杂质水平会与其起始物料的杂质水平有关系，尤其是合成步骤相关较少的原料药，起始物料的杂质很容易就传递到原料药。如果中间步骤没有很好的清除效率，起始物料的杂质水平就有可能影响原料药的杂质水平。为了避免出现临床批次原料药杂质水平高于毒理批次原料药杂质水平，因此审评老师在批件中增加这个作业有其原因，企业应深刻理解其背后的含义。当进入至关键临床研究，企业应有详细的研究数据，包括从起始料物至原料药，杂质的清除和去向要弄得非常清楚，杂质风险在哪，解决方式是什么，最后才能很好的回复这个作业。众人拾柴火焰高，在此感谢各位同行各种献计献策。
下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。
问题1: 原料药IND批次出现了安评批次以外的杂质，这批是计划用于临床1期的，这个新杂质的量如何控制，要按照Q3A的鉴定限0.10%，界定限0.15%控么？早期临床可否能有更高的限度标准，并如何说服CDE申请老师呢？答：临床批次杂质超过安评批次，建议进行安评研究，或者进行结构鉴定，归类未知单杂的毒性，以支持与CDE交流。答：需要进行溶出曲线对比，说明刻痕操作对产品溶出没有影响。问题3:临床I 和II期间，有未知杂质限度超过ICH，被CDE提意见的吗？比如制剂未知杂质鉴定限ICH为0.2%，临床I期制剂未知杂质限度定0.3、0.4或者0.5%？答：我理解应该是特定杂质（特定已知和特定未知）不能超过毒理批，新增的未知杂质应该不能超过鉴定限。如果超过，应进行结构鉴定，必要时进行安评研究。问题4:请问临床期间生产场地变更，是需要走补充申请吗？ 还是体现在DSUR里面？答：依据临床期间的变更指南，对变更进行评估，重大变更报补充申请，一般变更递交DSUR。问题5:2019年56号法规要求包材登记营业执照需要有相应范围，我们准备登记一个BFS生产线生产的包材，但是这个吹灌封一体的包材不单独卖，是和制剂一起生产的，这种是否营业执照不用有相应范围？问题6:临床研究期间变更盐基，是否应该按照新的IND进行申报，或是可以按照变更提交？临床研究是否有可能将新盐基增加到原盐基的临床方案中去继续开展研究？答：原料药成分组成包含了自由碱和盐基，组成发生变化，是需要新报IND并得到批准。以前的临床研究数据是否有效，可能与CDE沟通。问题7:新药研发指南中开发批次该怎么理解？批分析中的开发批次，还是工艺研究中开发批次 ？答：代表性批次，GMP批次，或者研发批次的工艺与GMP批次一致，也是可以作为代表性批次。答：IND阶段，新药没有工艺验证批次，通常是仿制药直接验证直接申报NDA，才会出现起初申报就有验证批次。问题9:进行分析方法转移时，是不是必须用中试确认批样品才行？答：不清楚中试确认批是指什么批次。但是之前我们一般用和注册、临床、工艺验证批处方工艺相同的中试批次也可以进行分析方法转移和方法验证。问题10:撤回IND申请后，重新递交IND时，需要提及撤回的事情吗？如果提了，会不会影响新申请的审评？答：需要提及。不影响，不过老师会重点关注首次IND申报不批准的原因以及你整改的情况。第二次申报还会批准的会更快的。问题11:临床试验期间重大变更所报的补充申请，是不是不需要交这个自评估报告？问题12:如果中美双报eCTD，先美国递交，中间有回复FDA的补充申请，例如第一次递交的是V1.0文件，回复FDA再递交就是该文件的V2.0版本。之后在CDE递交的话，首次递交只递交V2.0作为原件，还是需要把V1.0包括FDA的答复+V2.0三种文件材料都递交呢？答：可以直接递交2.0，2.0是要执行的Protocol。问题13:临床批件作业中中常有的一个问题：临床批次起始物料的杂质水平不得超过毒理批次起始物料的杂质水平，申请人应该做？答：与审评老师有交流过这个问题，提及因为当前申报资料较为简单，所以对起始原料的杂质也进行这个约束。如果申请人通过分析认为风险可控，可以不遵循作业中的RSM这条。问题14:请问下有申请过FDA ODD的吗？年报一般写什么内容？答：我们是交一份进展简报，包括发起的、正在进行的、已完成的临床前和临床研究的状态或研究结果的简短总结；下一年的研究计划等。问题15:工作对照品的标化，除了检测含量，还需要测什么？答：如果根据纯度测试方式来计算含量的，需要检测杂质，溶残，水分等含量，还需要有鉴别信息。问题16:由于临床期间需要开展更长周期的长毒实验，需要准备新一批的毒理样品，但该样品掺入的工艺杂质在精制过程中较容易清除，而不做精致的话，某个溶剂残留的检测结果会超过限度要求，想请教下对于毒理样品，残留溶剂是否需要满足ICH Q3C的限度要求？答，不需要，汇报结果就可以。FDA有个关于对制剂各个溶剂摄入量有要求的，这个限度比在API控制要高（在API里面控制了，就不在制剂检测了），所以毒理批比ICH要求高不会有问题，但还是得关注有没有超出制剂限度要求。如果API溶残高了，考虑溶剂化合物和晶型跟临床批不一致风险，一般溶残高，溶解度也会高。跟后面临床批会有不一致风险。我们之前毒理批有些溶残指标超出ICH要求的，都是报告值。问题17:1期临床阶段是不是必须得做残留溶剂工艺去除确认，临床注册申报会不会要求提供溶残数据？问题18:改剂型的改良型新药的有关物质限度是根据ICH还是根据原剂型制定呢？问题19:外购的杂质对照品，除了质谱外。还有没有其他方法确定对照品的结构是正确的？问题20:改良新药临床申报的之前是不是需要完成B证和C证的办理？还是上市申报的之前完成就可以？问题21:我们一个品种补充申请，变了质量标准，但是近2年都没有生产，注册检验没有适合的样品给省所抽怎么办？答：变更研究需要有相关生产的批次，否则怎么判断变更的类别，然后才是注册与批准。问题22:申报一个1类新药，制剂和原料药是共同申报审评的，需要做5批原料药才能对应生产出3制剂的工艺验证生产（2个规格6批，同时用来进行临床的），那原料药的5批都必须放样稳定性和进行注册检验吗？答：只要做3个批次的工艺验证批次的稳定性，注册检验的3批，只要是商业化批量的，不一定是工艺验证批次即可。问题23:拟定常温保存的药物，长期试验条件可以设为25℃±2℃吗？答：国内药典的常温是指15-30℃，需要做30℃的稳定性。问题24:速释片其他3条溶出曲线（pH1.2/4.5/6.8），NDA申报需要做方法学验证吗？因为API的溶解度和稳定性问题，pH4.5/6.8准确度的回收率通不过，只有80%左右，RSD也不好？答：不需要完整验证，但是需要有方法确认，保证数据的准确性。问题25:中检院购买的杂质标准物质，可以作为外标法的对照品吗？中检院电子说明书中备注供HPLC检查用。答：中检院的杂质标准物质就是做杂质检查用，包括杂质的外标法限量测定；不用于【含量测定】项的含量测定。问题26:请问临床3期试验期间变更（生产场地变更），可比性研究需要前后各3批吗？答：三批不一定需要，至少有代表性批次的对比，以及体内数据的桥接，这个体内数据可能是动物PK数据，也有可能是人体桥接数据。建议临床3期试验期间不进行这类场地等重大变更，会给后续的NDA递交和注册带来较大风险。
质量标准建立讨论群建设中，供同行一起交流，主题为与新药质量研究与质量标准建立的相关讨论。加之前请添加助手微信： BeyondSelf_0001，邀请入群。
![]()
