本周群中有同行朋友讨论到一个关于原料药的放行标准和稳定性质量标准中鉴别项设定问题：
问题:原料药稳定性考察鉴别项是重点考察项目吗？今天有老师提出报国外注册文件没有鉴别項会提出缺陷項，中国药典稳定性考察没有重点项目没有鉴别項的，有遇到过这样的缺陷吗？一是在上市申报期间，原料药放行质量标准必设鉴别项，根据Q6A，需要有正交的鉴别测试方法；稳定性质量标准中的鉴别项设定不是必须，从科学上比较好理解，放行已经做过鉴别项，在存放期间，样品只会稳定或者不稳定，不存在说原样品会完全没有，因此应定量考察那些可能有变化趋势的测式项目，比如杂质，含量，水分等。二是上市后原料药的效期延长，国内在省局备案。了解下来一些省局药审中心是需要有稳定性样品的全检结果，于是包括了鉴别。原因是上市后变更，申请人应按上市后批准的放行质量标准进行检测，而不是稳定性的质量标准检测，因为省局本身没有审评过NDA资料，他们只认可已批准后的注册标准。三是如果原料药稳定性质量标准中包含了晶型检测，这个检项属于鉴别项还是其它项？目前CDE是将它归至鉴别项。上市申报期间的稳定性如要求检测晶型就是要求做鉴别项。重点是原料药在稳定性考察期间晶型是否稳定？如历史数据是稳定的，可以不列入申报期间的稳定性质量标准；如不稳定，应该放入稳定性质量标准。于是会得到稳定性测试要求做鉴别项，这是一种科学上的巧合。科学可以证伪，没有绝对的正确。众人拾柴火焰高，在此感谢各位同行各种献计献策。
下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。
问题1:对于含量测定，颗粒通常取多少量？5倍单位剂量？10倍？20倍？平行取3份？片剂通常取5片？10片？20片？通常取供试品10袋（瓶），分别精密称定每袋（瓶）内容物的装量，并求出平均装量。有文献提到，对于颗粒剂的含量测定，研磨样品应都取20片，以防止样品的研磨量不同引起误差。常规片剂、栓剂或滴丸剂的取样量为20片（或粒）；部分抗生素、生化药品及价格昂贵的片剂，在满足平行两份测定测定时，可用10片（或粒）。若主药含量低微，取20片不够两份测定时，应根据两份测定的取样量与该制剂的“规格”计算供试品的取样数量，并以5的倍数计。对于包衣片，如果包衣不影响测定，可取包衣片10片。问题2:请教群里的老师们，有做过原料药的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的残留吗？是否能查询到它的NOEL值？答：N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)可以参考ICHQ3C，3类溶剂为5000ppm。问题3:国外上市片剂（滴定给药）有四个规格，有两个小规格已进口，如果想仿制另外两个大规格，是按三类还是四类？答：如果适应症和用法用量相同，所有规格可按4类申报；如要仅仿制国内未上市的规格，按3类申报；如果仿制国内和国外上市的规格，按4类申报。问题4:如果儿童口服溶液目前是仅国外批注，国内还在做临床不知道什么时候批，这个时候仿制口服溶液的话可以处方和参比不一致吗？1、如何证明辅料用量合理性，所以这个用量不管是通过参比解析还是说其他数据库，需要进行说明；2、涉及到豁免，因此需要确定辅料是否影响吸收，从而再来讨论是否用量要完全一致的问题。问题5:申请CDE的沟通交流会议时提交过自评估报告吗？这个自评估报告有模板可以发来参考一下吗？答：内容可分问题列明：具体咨询的内容、当前技术指南是否能涵不着边际的分析及依据，申请人对问题的初步认识，支持资料是否充分判断及依据和索引等。问题6:1期临床试验，除了CDE网站登记之外，还要完成NIH clinical trials或华西中国临床试验注册网站的注册吗？问题7:请问关于重组蛋白生物制品中如果涉及到酶残留，这方面的残留限度控制是依据什么制定？问题8:临床II期前增加规格为了后续爬坡，补充申请需要交临床资料(I期报告、II期方案之类)吗？答：如果只是新增规格，不需要。但需要考虑好新增规格的临床考量，审评员过程中会询问或要求提供相关的考量内容。问题9:咨询各位老师，化药4类现在也需要自评估报告吗？答：需要的。一个国产原料药变更质量标准的补充申请，也被CDE来电话要提供自评估报告了。问题10:一个国产创新药，国外无上市。想增加适应症怎么办，直接申请IND吗？问题是增加的适应症没有文献依据，也没有国外临床，只有国内几十例的医生临床论文结论。能直接申请IND做临床吗？答：得看论文的质量怎么样。通常情况下，非临床试验是免不了的。问题11:想做一个半固体外用改良新药，外用改良立项要注意什么？PK血药浓度是否可以比原研高？ 答：改良制剂的临床优势有哪些？比如可以提高患者依从性，比如疗效更好；PK血药浓度高于原研，在不改变临床疗效的前提下，安全性是否可以保证？与监管机构沟通交流会比较稳妥。理解2.4立项应该问题不大，主要还是后面的安全性和有效性，认为新适应症的PK数据和原研不同适应症的PK数据不能等价使用。问题12:创新药正在做II期，后面III期想新增规格，新增规格调整了处方，目前进行溶出曲线对比有3条溶出曲线不相似，报补充申请时先不做BA试验，只是在资料中写计划开展两个规格的BA试验，这样提交补充申请可以吗？答：体外不一致了，体内有风险，可以交，但有可能会要求补交体内数据。问题13:新药报产发补期间的中检院标准二次复核，需要给中检院完整的发补答复资料么？答：不需要。针对二次复核的项目和要求给到资料。当然也可以与中检院沟通所需资料，避免缺少信息。问题14:原料药在同一种溶剂中的溶解性，在不同药典中规定的不同怎么办？比如产品报国内和日本，两个药典规定溶解性不一致，国内在水中几乎不溶，日本药典在水中极微溶解，只能满足其中一个标准。答：这个跟晶型粒径相关，需要根据自己工艺的产品多批次的情况制定标准。溶解度属于性状，理论上可以不检测。问题15:上市申请有关和含量方法验证可以用中试含量不合格样品进行吗？答：不可以。分析方法验证需要有代表性的样品，不合格样品不是代表性样品。问题16:NDA的时候，一般什么时候会有发补？接近审评时限一两个月吗？问题17:原料药稳定性考察鉴别项是重点考察项目吗？今天有老师提出报国外注册文件没有鉴别項会提出缺陷項，中国药典稳定性考察没有重点项目没有鉴别項的，有遇到过这样的缺陷吗？答：注册文件没有鉴别项和稳定性考察鉴别项，这是两个概念。对原料药进行鉴别项的控制，这个是最低要求。质量标准有一个区分，一个是放行质量标准，一个是稳定性质量标准，放行标准必须有鉴别，并且至少两种鉴别方式，稳定性质量标准不需要和放行标准检测项一致，可以评估后适当删减，比如鉴别，ROI，残留溶剂。问题18:CDE发补让增加方法的灵敏度之类的系统适用性，但是其他方法都没变，这个也要二次检验么？答：不影响注册检验结果的方法修订，一般不需要二次检验。问题19:有批准后需要优化某项杂质的研究，批件中还让尽快申报，请问完成该项研究后怎么申报？以补充申请申报吗？问题20:一个创新药，CDE老师在IND批件上要求前延合成路线，但是起始物料是通过发酵技术得到的，无法用合成的方法得到，如果不前延，会不会被CDE拒掉？答：CDE的发补要求是严肃的，如果没合理的依据和扎实的数据支持，是要按照要求做的。不按要求的话，有可能会被拒绝上市。
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