NDA 代号 | 217639 |
申请人 | Stemline Therapeutics, Inc. |
剂型 | 片剂 |
规格 | 345mg和86mg |
途径 | 口服 |
每日最大剂量 | 345mg |
原研/OTC | 原研 |
拟定适应症 | ORSERDU是一种选择性雌激素受体拮抗剂,用于治疗内分泌治疗后疾病进展绝经后女性和男性,阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌, |
产品描述 | 345mg:速释,浅蓝色,无刻㡾,椭圆形薄膜包应双凸片,一面印有“MH”,另一面无印字。 86mg:速释,浅蓝色,无刻㡾,椭圆形薄膜包应双凸片,一面印有“MH”,另一面无印字。 |
联合包装产品信息 | 无 |
包装信息 | Elacestrant,红外薄膜包衣片剂、86mg和345mg包装在高密度聚乙烯(HDPE)瓶中,带有儿童防护(CRC)封口,并带有感应热密封衬。 |
储存条件 | 在20°C至25°C(68°F至77°F)下储存。允许在15°C至30°C(59°F至86°F)的偏移。[见USP控制室温] |
企业Stemline Therapeutics寻求拟定的ORSERDUT (elacestrant)片剂批准,用于治疗-阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。Elacestrant是一种选择性雌激素受体拮抗剂,在IND-124748下开发的新分子实体。Elacestrant 二盐酸盐是一种BCS 4类药物。拟定的Elacestrant片是一种速释制剂,未刻㡾,浅蓝色薄膜包衣片剂,含有86mg或345mg的elacestrant(游离碱)。支持本NDA的临床包括关键阶段3研究(RAD1901-308)和2个支持阶段1研究(研究005和研究106)和关键BE研究(RAD1901-116)。
本文主要内容来自于FDA的审评报告:PRODUCT QUALITY REVIEW(S),共32页。
生物药剂审评的重点评估包括(i)拟定的溶出方法和接受标准的充分性,(ii)贯穿整个药物产品开发的桥接,以及(iii)风险评估。
(1)溶出方法和接受标准
下表所示为拟定的溶出方法和修订后的溶出接受标准,被批准用于elacestrant片的放行和稳定性溶出测试。
与关键临床3期药品相比,拟定的商业Elacestrant片具有不同的配方和不同的生产场地,临床和商业药品之间的桥接是基于关键临床BE研究[RAD1901-116]建立的。
企业说明,elacestrant二盐酸盐是一种BCS 4类药物,具有低溶解度和低渗透率,因为根据Caco-2细胞分析,在较高的pH值(pH 6.8下约为0.01毫克/毫升)和低渗透性(分别为0.17×10-6和100米处为0.89×10-6厘米/s)。申请人提交了不同pH值下的二盐酸二酯药物的溶解度数据(表1)。
Elacestrant 二盐酸盐具有pH依赖性,在拟定的溶出介质(0.01 N HCI,pH 2.0)中观察到最高的平衡溶解度(52.01 mg/mL)。溶解度数据与所述药物的BCS类别一致,在pH值为5.85时溶解度为0.05,pH值为0.01毫克/毫升,而单个400mg剂量的最低溶解度为250毫升中的1.6毫克/毫升。渗透性:在药物浓度为10和100 uM时,吸收(顶端到基底侧)渗透率为0.17和0.89×10-6厘米/秒,在1uM、10um和100uM浓度的Elacestrant 下分别测量分泌(基底向到顶端)渗透率为0.86、0.22和0.61×10-6厘米/秒。在10uM和100uM的Elacestrant浓度 的Caco-2细胞中,流量比分别为1.3和0.7,这表明Elacestrant不是外流转运体的底物,例如P-糖蛋白(P-gp;10至100 uM时的流量比<2)。
Elacestrant 的口服吸收很快(达到最大浓度的时间[最大]<4小时),绝对生物利用度约为10%。根据标签,大约81.5%,剂量不变,在单次口服345mg放射性标记的Elacestrant 后,在尿液中恢复了7.53%的剂量。
拟定的溶出方法参数(表2)是根据Elacestrant片剂的常规QC测试(完整和耐用的溶出和区分力)的适用性来选择的。请参阅药物开发3.2.P.2.2.中总结的溶出方法开发研究。溶出接受标准修订为从XX分钟的Q点至30min的Q点,Q值不变。具体可参考关于在有关片剂硬度控制充分性的意见中。
图1:100mg规格预注册批次19267-142批(拟商业化处方F)和增加压片压力片剂批次的溶出曲线图2:400mg规格预注册批次19267-279批(拟商业化处方F)和增加压片压力片剂批次的溶出曲线「解读」Elacestrant是一种溶解度pH值依赖型化合物,在酸性pH1.2-4.5,溶解度比较大,在pH5.8时溶解度急剧降低,同时体外渗透性研究表明,其渗透性较低,因此,Elacestrant可归类为BCS 4类化合物。针对难溶化合物,其溶出方法开发通常情况下,需要找到一定区分力的方法,用于区分制剂参数变化或者原料药粒度变化得到的制剂。企业拟定的溶出方法得到了FDA的同意,接受标准Q值也得到了同意,只是Q值时间点被FDA要求设定在30分钟。理由是根据企业展示的关于压片压力参数改变得到的边界批次,其中400mg规格在高、中压力下的批次,30分钟小于等于80%,100同规格在高压力下的批次,30分钟小于80%,推测企业在NDA拟定标准时,Q点的时间应在35分钟或者40分钟,Q值为80%。但FDA参考企业的边界批次数据,要求企业的Q点时间收严为30分钟,其它不变。另外企业拟定的溶出介质是0.01NHCl,pH2左右。可以看出,FDA没有强性要求溶出方法的pH值定在1.2,4.5,或者6.8,而是认可了企业提供的溶出方法开发数据。
质量标准建立讨论群建设中,供同行一起交流,主题为与新药质量研究与质量标准建立的相关讨论。加之前请添加助手微信: BeyondSelf_0001,邀请入群。