FDA在2024年9月4日更新了人用药物亚硝胺杂质指南，这是继2021年2月该指南第一次修订后，FDA第二次对该指南进行增订和更新，指南核心内容主要如下：
![]()
亚硝胺杂质（可能对人类致癌）在某些药物产品中的意外发现，突显了对任何药物产品中可能存在的亚硝胺进行风险评估策略的必要性。• 亚硝胺杂质是一类化合物，可以通过胺类（如二级、三级或四级胺）和亚硝酸盐在酸性条件下的反应形成。• 形成亚硝胺的一般条件包括在二级、三级或四级胺和亚硝酸盐存在下的酸性反应条件。• 亚硝胺杂质可能来自原料药（API）的制造过程、辅料、回收的溶剂、试剂和催化剂，或者由于制造过程中的不当优化和控制。3. 控制和减少API和药物制剂中亚硝胺的推荐措施• 可接受摄入量限值（Acceptable Intake Limits, AI）的确定。• 三步缓解策略，包括风险评估、确认性测试和向FDA报告变更。• 对API制造商和药物产品制造商的具体建议，包括风险评估、确认性测试、控制策略和降低或预防亚硝胺形成。• 实施风险评估、确认性测试和提交必要变更的推荐时间表。• 为减轻亚硝胺杂质而进行的药物产品重新配方的变更报告。FDA与制造商合作，以减轻亚硝胺杂质的风险，避免药物供应中断。• FDA确定推荐的可接受摄入量限值（AI）的方法。
在本指南第5部分，重点介绍了怎么实施和评估检测结果。 在三步缓解策略中，第一步风险评估提及如有亚硝胺杂质生成的风险，有提到的胺类结构或片段，辅料中有亚硝酸盐，那么生成亚硝胺的风险就存在。根据三步缓解策略，确证性检测就不可避免。那么在何种情形下，有亚硝胺形成风险而申请人可以不进行确证性检测？FDA给到了一个例子，如果亚硝化API或API片段可能会产生亚硝胺杂质，例如FDA在亚硝胺指南网页中识别的NDSRI，申请人在风险评估中可能会证明将该药物置于亚硝化条件下（定向强制降解)，不会在药物产品中形成亚硝胺杂质。 在这种情况下，风险评估可以证明省略确证性测试。在没有上面类似数据理由的情况下，如果申请人或FDA确定了风险（例如，如果在FDA的亚硝胺指南网页上确定了特定亚硝胺杂质的风险），则应进行确证性检测，并应至少对三个代表性批次进行确证性检测。如果确证性测试表明亚硝胺水平不超过推荐的AI限值的10%，则亚硝胺不需要定入质量标准（方法和验收标准），前提是充分了解根本原因并建立和验证生产过程控制。 如果生命周期中的任何一点的结果都高于推荐的AI限值的10%，则应制定其质量标准。 如果结果保持在推荐AI限值的10%以内，对于批准的药物产品，确证性测试结果可以包含在年度报告中，以通知该机构测试结果。如果确证性测试表明亚硝胺水平超过推荐的AI限值的10%，但在推荐的AI限值范围内，应在放行和稳定性质量标准中建立亚硝胺的控制。如果确证性测试表明亚硝胺水平超过推荐的AI限值，并且处方、生产工艺或包装方面的变更是有保证的，申请人应实施这些变更，以确保亚硝胺水平保持在推荐的AI限值范围内。 如果申请人对亚硝胺杂质提出了替代AI限值或确定了未包括在亚硝胺指南网页上的NDSRIs，则应将拟定的AI限值或与相关的预测致癌能力类别提交给FDA进行评估。原料药和制剂的确证性检测数据，都应纳入申请人的GMP管理体系，数据完整性和准确性会直接影响此类痕量杂质是否需要定入质量标准。如果发现测试数据有超过AI限值，则应进行调查，找到根本原因，并与FDA沟通，商量后续变更情况和供药情况状态。亚硝胺在原料药和制剂中的评估与控制被纳入到生命周期管理中，并在后面章节还会提到在稳定性研究中也需要考虑其变化性况。指南中提出的三步策略：评估、检测和缓解策略，它们的实施时间没有变化，与2021年2月小分子亚硝胺指南和2023年NDSRIs指南提出的保持一致，如下：批准或上市产品的风险评估：至2021年3月31日完成药物产品的确认性测试和提交药物申请所需的变更：至2023年10月1日完成药物产品的确认性测试和提交药物申请所需的变更: 至2025年8月1日完成。以上第二步的完成时间给到了接近2年的时间，一旦药物经过检测，结果超过AI水平的10%或者超过AI值，申请人必须面对制定质量标准或者变更相应的工艺，使药物中的亚硝胺杂质降至10%AI限度以下。以上是已上市药的评估时限要求。对于即将申报或正在审评的药物，FDA建议即刻进行评估，按照该指南的方式进行。对于原料药中应汇报的变更，相对比2021年指南，没有变化；对于制剂中的变更，基本是全新内容。尤其当申请人使用改变处方或者微环境的方式来缓解制剂中亚硝胺水平，指南有着非常详细的要求。增加抗氧剂或者改变药物中酸碱环境，对于不同类型化合物，比如BCS 1类，2类和3类的要求，及增加抗氧剂的量大小，可以仅增加对比体外溶出的曲线数据，或者考虑其它的体外研究；对于BCS4类化合物，还需要进行体内的数据对比，详细的要求可以参考指南。指南中的所有要求，最终考量的目的是以患者为导向。如果一个药物在临床上有巨大的收益，但有亚硝胺的风险，请与FDA沟通，如果一个药物由于亚硝胺的原因，导致大量的缺药，也可以与FDA沟通。临床缺药少药的风险和亚硝胺的风险，谁大谁小，FDA会根据实际情况予以判断。附录C:一种药品中多种亚硝胺的推荐可接受摄入量限制的控制和示例附录A增加了从2018年以来缬沙坦中发现亚硝胺的历史事件。亚硝胺的发现，研究和缓解策略必定是近10年来药物发展的重大事件，它涉及面之广，从原料药合成中的原药、试剂开始的供应链，一直到原料药、制剂、一级包装、次包装的供应链全部相关，甚至在评估制剂生产中NDSRIs风险时，空气中的氮氧化物也需要考量，无所不及，无孔不入，影响非常大。附录C举例了一种药品种含有多种亚硝胺杂质时，其限度的计算方式，非常合理，这种方式也是参考EMA亚硝胺问答中的一种计算方式。此次指南更新，内容数量21页增到46页，新增内容主要集中在制剂中NDSRIs的评估、测试和缓解策略上，同时增加了大量的注解内容，参考文献和两个目录，是近三年来亚硝胺持续研究的综合体。
质量标准建立讨论群建设中，供同行一起交流，主题为与新药质量研究与质量标准建立的相关讨论。加之前请添加助手微信： BeyondSelf_0001，邀请入群。
