FDA在2024年9月4日更新了人用药物亚硝胺杂质指南，这是继2021年2月该指南第一次修订后，FDA第二次对该指南进行增订和更新，指南核心内容主要如下：
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亚硝胺杂质（可能对人类致癌）在某些药物产品中的意外发现，突显了对任何药物产品中可能存在的亚硝胺进行风险评估策略的必要性。• 亚硝胺杂质是一类化合物，可以通过胺类（如二级、三级或四级胺）和亚硝酸盐在酸性条件下的反应形成。• 形成亚硝胺的一般条件包括在二级、三级或四级胺和亚硝酸盐存在下的酸性反应条件。• 亚硝胺杂质可能来自原料药（API）的制造过程、辅料、回收的溶剂、试剂和催化剂，或者由于制造过程中的不当优化和控制。3. 控制和减少API和药物制剂中亚硝胺的推荐措施• 可接受摄入量限值（Acceptable Intake Limits, AI）的确定。• 三步缓解策略，包括风险评估、确认性测试和向FDA报告变更。• 对API制造商和药物产品制造商的具体建议，包括风险评估、确认性测试、控制策略和降低或预防亚硝胺形成。• 实施风险评估、确认性测试和提交必要变更的推荐时间表。• 为减轻亚硝胺杂质而进行的药物产品重新配方的变更报告。FDA与制造商合作，以减轻亚硝胺杂质的风险，避免药物供应中断。• FDA确定推荐的可接受摄入量限值（AI）的方法。
在第四部分关于控制和减少API和药物制剂中亚硝胺的推荐措施中，总结了6种控制原则/策略/限度：- ICH M7（R2）中定义的可接受限度（AI）水平，根据保守的假设，在人一生中（70年）每天暴露于药物和药物产品中的致突变杂质中，每10万名受试者中增加1例癌症风险。
- FDA在亚硝胺指南网页上发布了某些NDSRIs的推荐AI限制。
- FDA可能没有为所有可能的NDSRIs推荐AI限制。 在这种情况下，生产商和申请人可以使用致癌效力分类方法确定AI，并与监管机构联系，以确定拟定的AI限度的可接受性。
- 如果无法使用本节所述的方法确定 AI 限制，FDA 建议使用 26.5 ng/天作为 AI 限度。
- FDA建议，当发现一种以上的亚硝胺时，亚硝胺的总限值不应超过药物产品中限度水平最低的亚硝胺的推荐AI限值。
- 当药物产品中存在多种亚硝胺杂质（例如小分子亚硝胺和NDSRIs）时，可以使用另一种灵活的AI方法，使用附录C中描述的方法来确定限度。
上述5种原则在以前的指南中多多少少都有描述或者提示，第6种原则/策略是在FDA的指南中首次提出。与EMA亚硝胺指南问答中关于多种亚硝胺杂质共存时限度制定策略相比，有相同地方也有不同地方，具体见附录C。在风险评估部分，三步策略没有变，对于亚硝胺杂质，以及基毒杂质都是适用的，只是其中的细节要求会有不同。三步策略如下：- 评估原料药、已上市产品和已批准和待批申请的产品中亚硝胺杂质的风险。
- 向FDA报告为防止或减少API和药物产品中的亚硝胺杂质而实施的变更行动。
当然FDA也特别提到，一些生产商或申请人对一些药物进行了小分子亚硝胺杂质的风险评估，但并没有将NDSRIs纳入评估。 FDA建议生产商和申请人重新评估他们的风险评估，把NDSRIs纳入进来，一般来说，风险评估应定期重新审查，作为风险管理的一部分。针对原料药中亚硝胺的缓解策略，提到的6种方法，与以前指南提出的没有差异，如下：原料药生产商应在合成路线（ROS）开发过程中优化原料药制造工艺的设计，以尽量减少或防止亚硝胺杂质的形成。 原料药生产商应从主要反应混合物中去除淬火步骤（当存在亚硝胺形成风险（例如，使用亚硝酸分解残留叠氮化物）时），以减少亚硝胺形成的风险。原料药生产商应审计供应链，并监控其是否存在任何有风险的API原料和中间体。为了避免在制造过程中使用溶剂、试剂、催化剂等回收材料时发生交叉污染，API制造商应仅在回收材料的相同步骤或更早的步骤（如果有足够的净化）中使用回收材料。 原料药生产商应留意,原料药生产中使用的纯净水可能含有低水平的亚硝酸盐,甚至来自环境来源的亚硝胺。如果原料药生产商再加工或返工原料药批次以控制亚硝胺杂质水平，质量单位应监督此类批次的返工或返工。鉴于亚硝胺杂质及其存在于药物中的现有不确定性，对于杂质含量超过推荐AI限值的10%的风险原料药，生产商应在放行时应测试每批次，并在复测日期前测试稳定性样本是否存在亚硝胺杂质。10%AI的标准来源于EMA亚硝胺指南问答中，这次FDA加以采用。在EMA的指南问答中还有30%AI的跳检策略，没有被FDA采用。对于制剂中亚硝胺杂质的缓解策略，主要有两点，第2点为新的要求：- 风险评估应涉及与API生产商合作，以帮助识别API 合成路线或API生产商的其他工艺条件，这些条件使药物产品面临亚硝胺杂质的风险。
- 风险评估还应包括评估任何途径（例如降解和亚硝胺前体杂质，如二甲胺或其他二级胺前体）在药物生产或储存过程中可能带来亚硝胺形成风险。
在制剂的控制策略中，提到了两点，第2点是最新观点：- 如果检测到亚硝胺杂质高于最低限值，制造商或申请人应制定策略，以确保亚硝胺水平保持在建议的AI限值内。
- 控制策略应包括药物产品中鉴定的亚硝胺杂质的规格限制，如果确认测试发现亚硝胺杂质的含量超过推荐AI限值的10%，包括在过期时的稳定性样品中。 当由于API结构，API合成路线或API的生产过程而存在形成亚硝胺的重大风险时，还建议采用控制策略。 此外，鉴于亚硝胺杂质及其存在于药物中的现有不确定性，即使初始测试结果低于推荐的AI限值的10%，在制造过程中引入变更时，辅料、API、 或在产品生命周期内可能形成亚硝胺的其他关键元素。也建议对监管（主要或代表性）和验证批次进行测试。
在指南中，也提到了临床研究期间，申请人应了解原料药和制剂产品中的潜在亚硝胺杂质，以便在提交NDA或生物制剂许可证申请之前解决这些问题，并在整个产品开发过程中考虑本节所述的建议。这也是FDA首次提出亚硝胺指南也适用于临床研究产品评估，并提醒申请人关注并在NDA时解决这类风险。这一提醒说明亚硝胺指南适用要求正在与ICH M7靠近，将来可能不仅用于NDA或ANDA产品，还会适用于临床研究样品。在该部分最新的内容当属对制剂中NDSRi的控制策略内容，主要包括3点：- 使用经过审计的供应商来筛选辅料，考虑辅料供应商和辅料批次的潜在亚硝酸盐杂质，以减少药物产品中形成NDSRIs的风险。
- 设计含有抗氧化剂的药物产品（如抗坏血酸（维生素C），抗坏血酸盐（如抗坏血酸钠），α-生育酚，或丙基高酸盐），这可能抑制药物产品中的NDSRI形成。
当然FDA鼓励生产商和申请人考虑其他创新策略，以防止或减少药物产品中NDSRIs的形成到可接受的水平。上述第2点和3点缓解策略，是基于近3年的药物中亚硝胺形成的实验研究进展，有很多研究数据可支持上述两点有用的缓解策略，而不影响药物产品的质量和有效，具体可查看指南中引用的文献。
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