Hi,各位爱好有机合成的朋友,
最近小编看到一篇发表在JACS上的文章:胺(烷基胺或者芳胺)和苯酚直接偶联,反应无需任何催化剂,如下图所示:
看完上面这个反应,各位有什么感想,反正小编已经蠢蠢欲动,感觉这个反应对一线合成人员绝对是个福音,为啥:1)因为本来需要金属偶联(Buchwald或者Chan-Lam偶联)的反应,直接无需金属就能搞定;2)本来需要多步合成的反应,1步就可以解决,反应过程还很简单。好吧,小编跪着唱了句:就这样被你征服。
OK,为了引入今天的新方法,小编先自己画了几个路线:一般如何实现苯酚与胺的偶联反应?
路线1:
苯酚和胺的反应:最常规莫过于先将酚羟基做成OTf,然后和胺做Buchwald反应,Buchwald反应在药物化学合成中充当十分重要的角色,Buchwald也发展了几代Buchwald催化剂,还是能解决很多问题的。
路线2
但是有时候Buchwald反应不奏效,我想很多小伙伴都遇到过这个事情,那么很多人会想着利用Chan-Lam反应去构建C-N键或者光催化反应。如下,如果你要做Chan-Lam反应,那么不好意思,你需要3步。
路线3
很明显如果以上2种方法都失效了,你可能会想着调换顺序,即将苯酚先做成苯胺,再和芳卤反应。看看下面这个设计,你可能需要走4步了,工作效率大大降低,还不一定可以顺利解决问题。
看完以上几个路线,如果苯酚和胺直接1步搞定,真的是太好了吧:今天这个问题就解决了,而且发表于知名化学杂志JACS上,让我们一睹为快。
首先需要说明的是:这个反应其实是3小步通过一锅法实现的。
第一小步:胺和5,6-二氯吡嗪-2,3-二腈(CAS:56413-95-7 )发生SNAr反应,由于5,6-二氯吡嗪-2,3-二腈强缺电子效应,这个反应毋庸置疑很容易发生的:条件筛选,确定了K3PO4为碱,dioxane为溶剂
第二小步:第一小步的中间体,继续在碱的作用下和苯酚反应,苯酚会和另外一个Cl发生SNAr反应,进一步发生Smiles重排生成化合物7.
第三小步:第二步的中间体在Zn/AcOH还原条件下,得到胺与酚偶联产物。
下图是以上三小步的机理图:3小步一锅法实现操作还是很方便的。
以下是底物拓展部分:可以看到,不管是烷基胺还是芳胺,都可以很高的收率得到苯酚和胺偶联产物。复杂的胺和酚都没啥问题,说明了此法必然未来在药物合成中发挥作用。
如果用NH2取代的一氯吡嗪-2,3-二腈,经过2小步可以直接实现酚与胺的转变,真的神奇。
操作步骤如下:
OK,小编只是抛砖引玉,原文来自:DOI:10.1021/jacs.4c00871