华东师范大学张亮团队&Slater教授团队：索烃和51结的高效流动化学合成

学术 2024-10-30 09:00 新加坡

分子结和索烃是两种经典的互锁分子，具有独特的性质和复杂的拓扑结构。尽管复杂拓扑分子的合成取得了重大进展，但是产量的限制大大阻碍了对其应用的探索。为了解决复杂拓扑分子放大制备的问题，华东师范大学化学与分子工程学院的张亮研究员团队与英国利物浦大学化学与材料创新工厂系的Anna G. Slater教授团队携手引入连续流动化学技术，实现了Fe(II)五聚和六聚环状螺旋体以及相应的51结和大卫之星[2]索烃的高效连续流动制备。将该方法扩展到配位不稳定的Zn(II)，制备得到其他方法难以生成且可以直接转化为Zn(II)-51结的Zn(II)五聚环状螺旋体。相关工作“Efficient Flow-Synthesis of a Star of David [2]catenane and a Pentafoil Knot”发表在2024年10月21日的Chem期刊上。论文的通讯作者是张亮研究员和Anna G. Slater教授。第一作者是杜晨晨和Alex C. Padgham。

结和索烃是揭示拓扑和分子结构之间复杂相互作用的两个基本组成部分。近年来，人们开发出或偶然发现了一系列纠缠分子的多种合成策略。但制备过程通常以毫克级进行，反应时间较长（数小时至数天），严重限制了产量和进一步的应用研究。随着对拓扑效应及其应用的探索越来越深入，设计新颖、有效的方法简化和放大纠缠分子的生产变得越来越迫切。提高这些复杂拓扑分子可及性的传统方法严重依赖于探索新的构建模块，从而产生了大约20种不同的方法来制备最简单的三叶结。相比之下，高阶拓扑结构的合成方法非常有限。因此，引入新技术合成难以在间歇条件下制备的复合物，并提高现有方法的效率，特别是对于高阶的结和索烃是同样重要的策略。连续流动化学提供了一种应对这些挑战的策略，与传统的间歇反应相比，它具有易于调控实验变量、自动化、快速的热/质量传递而加快反应速度、高重复性等优势。产量放大可以相对容易地通过增加反应器数量或连续运行直到生成足够的产物来实现，已广泛应用于有机、制药和材料领域。而该方法在超分子领域的笼状结构、大环化合物和超分子水凝胶等的制备仅有少量应用。尽管分子复杂性使结和索烃的合成能够从可控的流动化学中受益，但是连续流动化学技术的使用尚未在这些系统中得到探索。

作为概念验证，作者选择了可以通过调节铁(II)盐抗衡阴离子形成大卫之星[2]索烃或51结的三-二联吡啶基序。改性配体1（图1）通过五步反应制备，避免了使用叔丁基锂，从而有助于更安全的放大合成配体。配体1基于文献实例的间歇反应确认了配体的改性不会影响环状螺旋体及相应拓扑结构的形成。一系列的条件优化，五和六聚螺旋体的生产效率仅分别提高到18.3 mg h-1和18 mg h-1。结果表明间歇反应时间长、扩展性差，限制了产量。

图1：配体1合成大卫之星[2]索烃和五叶结。

随后，作者首先重点优化了六聚环状螺旋体的连续流动合成条件，并了解反应参数（温度、溶剂和阴离子）对自组装过程的影响（图2A和2C）。在一系列温度下，配体1与FeSO4·7H2O在乙二醇中仅仅组装得到线性三聚体（图2Ei）。作者转而尝试了Fe(BF4)2·6H2O和DMSO的体系。当温度升至150 ℃时，16.7分钟的停留时间，得到线性三聚体和六聚环状螺旋体图（2Eii）的混合物。反应液冷却前，用25% KPF6水溶液流混合可以抑制三聚体的形成，六聚环状螺旋体的产率高达50%，剩余物质为可回收的配体。150 mg配体放大反应，稳定收集30分钟，得到81 mg铁(II)六聚环状螺旋体（分离产率：47%，选择性：99%，生产效率：162 mg h-1）。六聚体的流动关环复分解（RCM，图2b和2d）反应在100 ℃以及20分钟的停留时间形成了铁(II)大卫之星[2]索烃（图2Eiii）。126 mg六聚体放大RCM反应，稳定收集16.5分钟，得到103 mg [2]索烃（分离产率：91%，选择性：99%，生产效率：375 mg h-1）。相同的催化剂当量和优化条件下，112 mg六聚体的间歇RCM反应在6小时内完成。尽管过量的催化剂显著加速间歇RCM反应，较长的反应时间限制了效率（16 mg h-1）。为了进一步验证拓扑结构，氢氧化钠水溶液脱金属化成功得到有机大卫之星[2]索烃。

图2：铁(II)六聚环状螺旋体及其对应的铁(II)大卫之星[2]索烃的优化流动合成与表征。

接着，作者研究了流动合成铁(II)五聚环状螺旋体（图3A）及相应五叶结（图3B）的可行性和效率。六聚体形成的条件中，只需将铁盐改为FeCl2·4H2O，温度降至65℃，便能够选择性合成五聚环状螺旋体。使用200 mg配体，稳定收集40分钟，得到188 mg铁(II)五聚环状螺旋体（图3Ci），分离产率为84%，效率为282 mg h-1。优化条件下，160 mg单体间歇实验实现了82%的产率，效率为18.3 mg h-1。RCM放大反应中，使用137 mg五聚螺旋体，稳定收集58分钟得到117 mg五叶结（分离产率：94%，选择性：99%，生产效率：121 mg h-1）。使用等量的催化剂，115 mg五聚体的间歇RCM反应在3小时内完成，效率为34 mg h-1。氢氧化钠水溶液脱金属化成功得到有机51结。

作者将流动合成的最优条件转移到间歇实验中，六聚体和五聚体的选择性分别低于20%和30%，而RCM反应中没有观察到闭环物质。这些结果进一步表明流动合成可以显著提高金属配体自组装和共价捕获过程的生产效率。

图3：铁(II)五聚环状螺旋体及对应的铁(II)五叶结的优化流动合成与表征。

最后，作者进一步研究了稳定性相对较差且间歇条件难以制备的锌(II)配合物的流动合成（图4A）。使用预热至100 ℃的反应器，产生锌(II)五聚螺旋体（图4Bi）和线性三聚体（图4Biv的混合物。100 mg的配体最佳转化得到85 mg五聚体和三聚体的混合物（分离产率：75%）。核磁氢谱表明混合物中含有70%五聚体（结合/未结合Cl-），对应的锌(II)五聚螺旋体的潜在生产效率为214 mg h-1，而间歇反应仅观察到微量的产物。在乙醚和乙腈中对锌(II)-螺旋混合物超声，可以分离得到未结合Cl-的纯锌(II)五聚环状螺旋体（图4Bii）。锌(II)五聚体混合物通过间歇RCM反应可进一步转化为锌(II)五叶结（图4Biii），产率为86%。

图4：锌(II)五聚环状螺旋体的优化流动合成与表征。

作为连续流动化学合成拓扑分子的第一个例子，该工作表明，金属配体自组装可以很容易地适应流动化学技术，即使对于难以批量制备的不稳定复合物也是如此。从实验室间歇合成过渡到使用连续流动反应器进行高效的放大生产，不仅为流动合成在化学拓扑中的新应用铺平了道路，而且还提高了这些“难以制造”的纠缠分子的可及性，从而为探索它们在各个领域的应用开辟了道路。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2024.09.027

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