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椎间盘退变的再生修复治疗
（一）
椎间盘退变是引起腰背部疼痛的主要原因。目前椎间盘退行性疾病的治疗可分为三类：保守治疗、手术治疗、修复和再生策略。保守治疗包括锻炼、药物治疗、物理治疗和其他非手术治疗。手术治疗包括椎间盘切除术、脊柱融合固定术、人造间盘植入等。保守和手术治疗只能缓解腰背部疼痛症状，不能从根本上治疗引起退变的原因。同时，手术治疗不能逆转椎间盘退变，甚至会进一步加重现有的损伤。椎间盘的修复和再生是一个非常吸引人的理念，因为它能通过重塑椎间盘正常的生理结构和功能治疗椎间盘退行性疾病，并且不会增加椎间盘损伤。修复方式有细胞治疗、组织工程学等。以前的研究主要关注于髓核的修复，很少同时考虑到纤维环的修复。虽然已有学者报道在体内或体外实验中单独修复髓核取得了很好的短期疗效，但受损纤维环引起的异常力学环境使得长期疗效并不令人满意。近来，椎间盘再生策略已经越来越注重同时修复受损的纤维环和髓核，以防止或推迟单独修复髓核所致的退行性改变。以下将讨论椎间盘修复和再生的治疗策略和成就，并提出未来的研究方向。
纤维环修复
之前有关椎间盘修复的研究主要关注髓核再生，目的在于阻止、延缓或逆转椎间盘退变。然而，大多数髓核再生方法都需要穿破纤维环，即使适度的损伤也会在椎间盘内引起级联退变，影响椎间盘的生物力学、细胞结构以及纤维环的生物合成。纤维环的破损不仅出现在髓核治疗的过程中，而且还会出现在椎间盘退变的早期阶段。因为纤维环的敏感性，所以髓核治疗引起的损伤会导致椎间盘进一步退变，包括植入材料的渗出，甚至会导致再生治疗的最终失败。事实上，一项10年随访回顾性研究发现，在椎间盘造影术操作中很小的穿刺就会加速椎间盘退变，增加同节段椎间盘突出率。另一项研究表明，通过纤维环向髓核内注射间质干细胞，会导致细胞泄露并形成额外骨赘。结合纤维环密封胶的可注射髓核细胞，是解决植入细胞过程中所导致的破损、提高治疗效果的理想策略。虽然一些髓核再生研究和纤维环体外实验为纤维环组织内修复过程提供了关键的见解，但关于纤维环修复的体内研究仍非常有限。当前体内纤维环修复的生物治疗关注于开发可结合生物分子或细胞的生物材料。Oehme等人在羊的微创椎间盘切除术后，通过注入与戊聚糖软骨素相结合的间叶祖细胞，保持了椎间盘的高度、形态以及髓核蛋白多糖含量。目前关于纤维环修复的研究相对较少，但应增加对此领域的关注度，以保证椎间盘修复的治疗效果。
细胞治疗
随着退变的进展，椎间盘细胞对生物刺激的反应应答开始下降，其固有的修复能力也被炎症和分解代谢所抑制；细胞数量也进一步减少，因此细胞治疗是中度退变的最佳方法。将健康或可控遗传细胞移植到退变的椎间盘中能够部分或完全恢复椎间盘功能。
已分化细胞，如：椎间盘相关细胞和关节软骨细胞植入已分化的间盘软骨细胞，能在缺氧和营养物质缺乏的条件下产生组织所需的细胞外基质成分，如：蛋白多糖、I型、II型胶原蛋白，满足细胞增殖和代谢的需求。动物实验累积的证据表明，移植的自体或异体椎间盘细胞能减缓细胞基质的退化，并在核磁共振上恢复间盘高度。椎间盘细胞移植尽管十分有效，但也有以下不足：（1）供体发病率；（2）在体外细胞培养时很难维持细胞表型；（3）缺乏供体组织；（4）免疫相容性问题。类似于已分化的椎间盘细胞，体外培养的关节软骨细胞对再生医疗来说是一套行之有效的非间盘细胞来源。它们很容易从膝关节的非负重部位获取，植入体内后能产生髓核样细胞外基质，使得自体或异体的关节软骨细胞成为椎间盘退变再生治疗的一种安全可行的细胞来源。多学科研究方法的运用，使得临床运用软骨再造技术有希望变为现实。此外，少年关节软骨细胞潜在的免疫逃避性使其适用于异体细胞移植。
干细胞 存在于成人骨髓和脂肪组织中的多能间充质干细胞（MSCs），能够像未分化细胞一样复制生长，然后分化成间叶组织细胞系，如：骨、软骨、脂肪、肌腱。人体干细胞容易获取，并能向软骨细胞系分化，产生椎间盘细胞外基质成分，如：蛋白多糖和胶原。多种因素影响着干细胞的分化，如：细胞因子的运用，外力（如机械力）和细胞的共同培养。几项旨在利用干细胞增加椎间盘组织中细胞群的研究已经发表。Leung等证明，间充质干细胞可显著减缓椎间盘的纤维化并可促进椎间盘修复。然而，对于已分化细胞和干细胞，哪种细胞的椎间盘形态修复能力更出众，这一问题仍存在争议。通过猪体内实验对两种不同细胞效用的比较，发现关节软骨细胞比间充质干细胞更适合椎间盘的修复，因为其更适应椎间盘缺血的微环境。
有趣的是，在兔的体内实验中发现，间充质干细胞可作为髓核细胞的理想替代物，因为其具有同等的再生潜力，并且更易获得。联合培养两种细胞的研究表明，体外的共同培养比体内移植可取得更好的效果，细胞间的相互作用能弥补单一细胞类型自身的不足。不同于低效的间充质干细胞，多能胚胎细胞和诱导的多能干细胞具有无限增殖和分化的能力，可以战略性应用于以细胞为基础的椎间盘修复。Sheikh等萃取鼠的胚胎干细胞并分化其形成软骨祖细胞，将其植入到兔受损间盘后，这些细胞在异种移植相关的免疫应答的位点诱导脊索细胞形成。不稳定的体外分化和体内肿瘤形成的风险，成为了胚胎干细胞和多能干细胞应用的主要障碍。然而，一旦克服上述问题，这两种细胞将会为退变椎间盘的修复带来无与伦比的期望。
来源
中国矫形外科杂志2018年7月
第26卷第13期
未完待续
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