WT1-mRNA树突状细胞疫苗治疗胶质母细胞瘤等实体瘤的I/II 期临床试验结果积极-协和神经肿瘤专栏

学术 2025-02-06 08:28 北京

协和神经肿瘤专栏

第99期

原文链接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-025-01661-x

文章标题：多形性胶质母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤、转移性乳腺癌及其他实体瘤患者接种WT1-mRNA树突状细胞疫苗：1型T淋巴细胞反应与临床结局相关

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，《多形性胶质母细胞瘤、恶性胸膜间皮瘤、转移性乳腺癌及其他实体瘤患者接种WT1-mRNA树突状细胞疫苗：1型T淋巴细胞反应与临床结局相关》于2025年1月23日发表于Journal of Hematology&Oncology，评估了WT1mRNA电穿孔自体树突状细胞（WT1mRNA/DC）辅助疫苗接种在晚期实体瘤患者中的可行性、安全性、免疫原性和临床活性。

细胞疗法包括树突状细胞（DC）疫苗疗法、CAR-T细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等，为恶性肿瘤患者带来新的希望，其中肿瘤抗原负载的树突状细胞作为治疗性癌症疫苗备受关注。本研究评估了WT1-mRNA/DC（即自体树突状细胞，这些细胞经钥孔血蓝蛋白KLH处理，并用电穿孔法导入编码Wilms 肿瘤蛋白WT1这种肿瘤相关抗原的mRNA，让树突状细胞能够表达WT1抗原，激活机体的免疫反应）辅助疫苗接种在晚期实体瘤患者中的可行性、安全性、免疫原性和临床活性。

本研究是一项单臂 I/II 期临床研究（NCT01291420），研究结果表明，WT1-mRNA/DC疫苗接种在晚期实体瘤患者中具有可行性和安全性，接种耐受性良好，无全身毒性。在总共 39 例可评估的患者中，疾病控制率和总缓解率分别为74.4%和12.8%。多形性胶质母细胞瘤、转移性乳腺癌、恶性胸膜间皮瘤患者的中位总生存期分别为43.7个月、41.9个月、48.8个月，优于历史对照数据。

研究强调了免疫反应与临床结局之间的关系，抗原特异性1型CD4⁺、CD8⁺T淋巴细胞反应与疾病控制和总生存期相关，而抗原非特异性2型CD8⁺T细胞反应与临床结局无关。这一研究为晚期实体瘤患者的治疗提供了新的思路和依据，后续需更多的临床研究来确认其临床疗效，并进一步优化疫苗接种方案，研究如何增强免疫反应，提高治疗效果，同时降低可能的副作用。

研究方法

患者选择：纳入40例预后不良的晚期肿瘤患者（多形性胶质母细胞瘤：13例，转移性乳腺癌：12例，恶性胸膜间皮瘤：10例，其他肿瘤类型：4例）。所有患者均患有转移性或局部晚期疾病，且至少已经接受过一种符合现有金标准的治疗。

用药方案：将冻存的疫苗（每剂含10*10⁶个DCs）解冻后，经皮内注射到上臂内侧，距离腋窝淋巴结约5-10cm处。按计划每两周接种一次，为期6个月，可根据临床情况和疫苗供应情况选择继续接种。

免疫反应评估：通过迟发型超敏反应（DTH）皮肤试验评估体内细胞介导的免疫反应，在首次接种疫苗（V1）8 周后的T1时间点进行。免疫监测则在基线（PRE时间点，通常在V1）、V1后8周（POST时间点，通常与DTH试验同一天）和计划治疗阶段结束（FIN时间点）进行。采用流式细胞术分析淋巴细胞亚群，计数WT1特异性 CD8^⁺T淋巴细胞；采用细胞内细胞因子染色法检测表达1型细胞因子IFN-γ、TNF-α和/或2型细胞因子IL-5的抗原特异性CD4^⁺和CD8^⁺T淋巴细胞；使用ELISA检测血浆中WT1 IgG浓度，以特定WT1肽作为捕获抗原，设定吸光度值0.15为抗体阳性截断值。

临床疗效评估：在 WT1-mRNA/DC 疫苗接种前或开始时（V1）、T1（V1后8周）和T2（V1后6个月），通过MRI、CT或18F-FDG PET-CT评估疾病状态。根据RECIST 1.1标准确定临床反应，计算总缓解率（完全缓解或部分缓解患者的百分比）、疾病控制率（完全缓解、部分缓解或病情稳定患者的百分比）、中位总生存期（OS），并与文献中预期的OS进行比较。

研究结果

可行性与安全性：40例患者全部完成疫苗制备，39例成功完成疫苗接种，仅1例未成功。疫苗接种耐受性良好，副作用主要为注射部位局部反应，无全身毒性。

临床疗效：39例可评估患者在T1和T2时间点上，疾病控制率分别为64.1%和48.7%，总反应率分别为5.1%和12.8%。多形性胶质母细胞瘤患者中位总生存期（OS）为43.7个月，转移性乳腺癌患者为41.9个月，恶性胸膜间皮瘤患者为48.8个月，均优于历史对照。

免疫反应：除1/38接受检测的患者外，其余所有患者都出现了迟发型超敏反应。多数患者在T1和/或T2出现1型T淋巴细胞反应，包括针对WT1的IFN-γ^⁺和/或TNF-α^⁺ CD4^⁺ T淋巴细胞反应、IFN-γ^⁺ CD8^⁺ T淋巴细胞反应等。疾病控制与IFN-γ^⁺和/或TNF-α^⁺ CD4^⁺和/或CD8^⁺ WT1或KLH特异性T淋巴细胞反应之间存在直接关联。IFN-γ^⁺ CD4^⁺ WT1特异性T淋巴细胞反应与OS直接相关。接种前常见抗原非特异性2型CD8^⁺ T细胞反应，但与临床结局无关。研究还发现WT1-mRNA/DC疫苗诱导的整体免疫反应具有一定程度的同步性。

图中显示临床反应与免疫反应参数之间或免疫反应参数之间的关联。图下标明P值：

a=13名多形胶质母细胞瘤（GBM）患者、12名转移性乳腺癌（MBC）患者、10名恶性胸膜间皮瘤（MPM）患者和 4 名其他肿瘤患者

b=12名 GBM 患者、11 名 MBC 患者、9 名 MPM 患者和 4 名其他肿瘤患者

c=13名GBM患者、5名HR+/HER2- MBC患者和10名MPM患者

*GBM OS from diagnosis>16.0 months vs.≤16.0 months

HR⁺/HER2− MBC OS from diagnosis of metastatic disease>42.1 months vs.≤42.1 months MPM OS from diagnosis>23.4 months vs.≤23.4 months

研究结论

此早期临床研究证明了WT1-mRNA/DC辅助疫苗在各种实体瘤患者中的安全性、可行性、1型免疫原性和临床活性，并表明它可能对OS产生有益影响，并且发现抗原特异性T淋巴细胞反应与临床结果（疾病控制率和生存期）相关。由于这项研究是在预选的一组患者中进行的，因此有必要开展进一步的临床研究，以证实WT1-mRNA/DC的临床疗效。

本期译者

北京协和医学院2023级神经外科专业型硕士生 刘家惠

本期编审

北京协和医院神经外科主任医师王裕副教授，医学博士、留美博士后

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