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神外前沿
在这项临床研究中，神经外科团队通过右侧额角向第三脑室植入了导管（Flowonix），并借助Neuro Mate手术机器人进行立体定向导管置入。术中使用美敦力O-Arm系统对导管位置进行监测。导管通过美敦力的Stimloc系统固定在右侧额骨上，然后在皮下隧道延伸至腹部区域，并与一个20毫升的遥测可调泵输液系统（Prometra II Flowonix）相连，该泵被埋在皮下囊袋中。术后48小时内进行了扫描，以确认无血肿且导管位置正确。在无菌条件下，泵内注入 20 毫升生理盐水。患者在术后 3 天出院。14 天后，患者返回医院，在无菌条件下首次补充 20 毫升多巴胺（A-多巴胺），并开始剂量调整。
论文/引用信息：Moreau C, Odou P, Labreuche J, Demailly A, Touzet G, Reyns N, Gouges B, Duhamel A, Barthelemy C, Lannoy D, Carta N, Palas B, Vasseur M, Marchand F, Ollivier T, Leclercq C, Potey C, Ouk T, Baigne S, Dujardin K, Carton L, Rolland AS, Devedjian JC, Foutel V, Deplanque D, Fisichella M, Devos D. Intracerebroventricular anaerobic dopamine in Parkinson's disease with L-dopa-related complications: a phase 1/2 randomized-controlled trial. Nat Med. 2025 Jan 7. doi: 10.1038/s41591-024-03428-2. Epub ahead of print. PMID: 39775041.
在这项开放标签的1期研究显示，在12名患者中，厌氧多巴胺未引起严重不良反应。随后的一项随机、对照、开放标签、交叉的2期研究在9名患者中进行，为期 1 个月的厌氧多巴胺治疗与 1 个月的优化口服抗帕金森病治疗进行对比。研究结果显示，厌氧多巴胺治疗组的症状显著低于单纯口服治疗组（P = 0.027），患者内差异的中位数为 -10.4（Hedge 的 g 值为 -0.62（95%置信区间：-1.43，-0.08））。
【上图】a. 黑质致密部多巴胺能神经元的退化导致纹状体（中多巴胺的耗竭，这是导致运动自动性障碍的原因。在较小程度上，中脑皮质（认知）和中脑边缘（行为）通路的其他多巴胺能神经元也参与了帕金森病。多巴胺的缺乏可以通过腹部泵及其导管直接持续给药来补偿（中）。b. 多巴胺的制备、储存和输送在厌氧条件下进行（A-多巴胺；O₂ < 0.1%），以避免多巴胺的快速氧化。c. 输送通过Prometra Flowonix进行，该泵已验证了 A-多巴胺的稳定性和生物相容性。剂量的微调通过使用c器的程控遥测来确定。d. 神经外科定位（红色椭圆）：右侧侧脑室前角，在连接第三脑室的半球间孔入口处，使A型多巴胺紧邻纹状体进行灌注。e. 人体工程学：每 7 至 15 天在局部麻醉下经皮给腹部泵注药，然后通过遥测技术调整每小时和昼夜剂量（白天和夜晚）。
据了解，黑质致密部（SNpc）进行性神经元变性导致纹状体中多巴胺的缺失是帕金森病（PD）的主要神经递质标志。由于多巴胺无法穿过消化道黏膜或血脑屏障，口服其亲脂性前体左旋多巴仍是治疗的关键。然而，左旋多巴存在许多药代动力学和药效学缺陷。目前，针对左旋多巴反应性差的患者（LDRCs），已开发出二线治疗方案，包括持续皮下阿扑吗啡输注（CSAI）、持续皮下左旋多巴-卡比多巴输注、左旋多巴-卡比多巴肠凝胶输注（LCIG ± 依他卡朋）以及丘脑底核深部脑刺激。然而，这些辅助设备疗法仅能轻微改善部分药代动力学和药效学问题。
研究者认为，鉴于与口服治疗失败相关的左旋多巴反应性并发症的严重性，这种治疗需要一种中度侵入性操作。神经外科手术得益于 30 年的功能神经外科手术经验，包括丘脑底核刺激。在这个两个临床试验中，直接脑内给药厌氧多巴胺未见严重不良反应。
在这项研究中，所有患者均表现出获益，并表示了希望长期继续治疗的愿望。这种获益在所有预期的主要和次要疗效标准中均有体现。从患者数周的居家日记评估以及采用推荐的 MDS-UPDRS 评分和异动症量表进行的神经学检查中，这种获益均得到了持续观察。
实际上，患者在没有异动症的情况下“开期”时间增加了 3 小时，异动症时间减少了 50%。他们“开期”或轻度异动症或轻度运动迟缓的时间增加了 6.2 小时，即自主性良好的时间，在此期间他们能够进行日常生活活动。厌氧多巴胺对左旋多巴缓释胶囊（LDRC）的疗效有剂量效应，中等剂量的 厌氧多巴胺可使口服左旋多巴减少约 60%。
总之，这项验证研究提供了新型多巴胺装置辅助疗法在可行性、安全性和初步疗效方面的有希望的数据，但还需要在一项大型双盲平行组研究中加以证实。
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