作者：黄兴琴[1] 高晓鹏[2]
单位：[1]陆军军医大学第一附属医院血液科 [2]西安市儿童医院检验科
当我们看到杯口核时，立马想到NPM1；看到蝴蝶核时，就会优先想到APL；看到朝阳红时，会想到RUNX1::RNXIT1；类似的还有很多……那么，当看到原始细胞胞浆单个或多个融合样的空洞伴Auer小体多见，又会想到哪种类型白血病呢？
本文将通过MICM角度，共同探索另外一种形态与基因的“恋爱观”。
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简要病史
患者男性，50岁，主诉：乏力，体重下降2月。现病史：患者2024年1月感乏力，体重降低，无明显发热、盗汗、骨痛、腹痛、腹泻，未重视。查体：贫血貌，余无殊。
实验室检查
血常规
白细胞WBC 8.58×109/L、血红蛋白Hb 107g/L、血小板PLT 56×109/L，仪器分类淋巴细胞百分比 62.2%、单核细胞百分比 21.6%。
影像学检查
腹部超声：肝实质回声密集，右肝稍高回声；脾大。
外周血形态
原始粒细胞占45%，形态同髓片，可见幼粒，偶见幼单；红细胞大小不等，有核红5:100；血小板散在少见。
外周血涂片 瑞吉染色×1000
骨髓形态
骨髓形态 瑞吉染色×1000
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化学染色 ×1000
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意见：AML-M2，建议完善免疫分型、染色体及分子生物学检查。
骨髓活检
送检骨髓组织一块，大小为1.0cm*0.2cm*0.2cm ，造血组织容量：75%，脂肪组织容量：25%，取材、包埋、染色良好。骨髓造血组织增生明显活跃，脂肪组织可见；髓细胞系增生极度活跃，原始幼稚前体细胞呈片状、簇状分布，此类细胞胞体较大，多呈圆形或椭圆形，核圆形、类圆形，核染色质较致密，核仁清晰可见，1-2个，胞浆量中等，原始细胞以下及成熟粒细胞可见。红细胞系增生低下，幼红细胞簇可见，部分位于骨小梁旁区。巨核细胞未见。纤维组织增生。
意见：前体细胞可见成大簇分布，请结合临床完善相关检查。
骨髓流式
52.67%细胞表达CD34、CD117、CD33、CD38，部分表达HLA-DR、CD56、CD7、CD64、CD4、CD15，不表达CD3、CD8、CD2、CD10、CD19、CD20、CD14，考虑为恶性髓系原始细胞。粒细胞占有核细胞11.56%，未见明显异常表型。单核细胞占有核细胞1.14%，未见明显异常表型。有核红细胞占有核细胞15.96%。淋巴细胞占有核细胞4.74%，未见明显异常表型。未见明显非造血细胞。
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染色体检查
分子生物学检查
综合诊断
文献复习
AML伴CEBPA突变的临床+MICM+预后特点
表2 AML伴CEBPA突变的临床+MICM+预后
什么是CEBPAbZIP框内突变及预后意义
图X：主要队列中CEBPA突变的总结：A CEBPA突变的分布、B CEBPA突变的重叠模式
CEBPA （髓系转录因子CCAAT增强子结合蛋白α）蛋白主要由N端的转录激活结构域TAD区和C端的碱性亮氨酸拉链结构域bZIP区组成。在CEBPAmu中，分为单突变（CEBPAsm）与双突变（CEBPAdm），有2/3为CEBPAdm，可以理解为发生了2个突变位点（即bZIP区内×bZIP区外、bZIP区外×bZIP区外、bZIP区内×bZIP区内3种），通常是双等位基因N端的移码突变和C端的框架内突变；1/3为CEBPAsm（即bZIP区内、bZIP区外2种），也就是发生了一个突变位点。在CEBPAsm中，约有1/3发生于bZIP区内，有2/3发生在bZIP区外。
本例患者的突变为双突变，即在N端发生了移码突变，在C端发生了框内突变（即图X蓝色箭头所指的类型，详见患者分子生物学结果）；框内突变（in-frame）是指发生了3或3的倍数个碱基插入或缺失导致的基因突变，CEBPAbZIP框内突变，就是指发生在bZIP区域的突变形式为in-frame的突变。bZIP内CEBPAmu与良好的预后密切相关，而bZIP区外的CEBPAmu与良好的预后不相关。
之前的研究认为，野生型CEBPA（CEBPA wt）或CEBPAsm患者的复发风险为60%左右，而CEBPAdm患者的复发风险为40%左右，从而导致2016 WHO将CEBPAdm AML作为一个独特亚型，并被2017年ELN风险分类纳入低危组（见表3）。然而，随着后续研究证实，发生CEBPA-bZIP突变的AML患者，无论是单基因还是双等位基因突变，都具有良好的预后和相似的生物学特性。
最新版（2022年）指南包括NCCN（美国国立综合癌症网络）以及ELN（欧洲白血病网）均进行了新的调整，不再区分CEBPAsm和CEBPAdm，仅将bZIP-inframe-CEBPA （框内）突变归为低危组（见表4）。按照最新版ELN和NCCN指南，CEBPA突变AML患者分类新模式已经变成CEBPA基因bZIP区突变和CEBPA基因其他突变，这也是首次明确基因突变所处的位置对于AML患者的精准预后分层具有重要的指导意义。
表3 2017年欧洲白血病网（ELN）预后分层体系
表4 2022版ELN指南AML预后分层体系
案例分析
临床表现为中年男性，乏力，体重减轻，不除外血液病可能
血常规提示白细胞正常，贫血，血小板减低，机器分类淋巴和单核细胞增高，淋巴瘤、MDS、AL或CMML等不除外
形态学外周血原始细胞＞20%，符合AL特点；骨髓原始细胞＞20%，该类原始细胞具有较独特的特征，即原始细胞胞浆中易见大量的虫咬样空洞及Auer小体，POX阳性，形态考虑AML-M2，该形态与AML伴CEBPA突变有相关性
流式细胞分析：恶性髓系原始细胞占52.67%，表达髓系标记，部分表达HLA-DR、CD7、CD15，此为AML伴CEBPA突变的常见流式特点
细胞遗传学检测：正常核型
分子遗传学检测：43种融合基因检测均阴性，NGS检测示CEBPA双等位基因突变，即在N端和C端同时发生了突变，且有一个CEBPA基因突变位于bZIP区，且突变形式为in-frame的突变
案例总结与体会
【参考文献】
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