真实情况是什么？关键质量属性（CQA）评估与工艺表征研究（PC）的行业实践
文摘
科学
2024-09-13 20:50
山东
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质量源于设计（QbD）在制药企业使用的真实情况到底是怎样呢？2020年，一个称为CQA-PC的工作小组对行业内的包括GSK，Pfier，Amgen等在内的10家制药企业做了一次调研，调研的主要内容是他们在关键质量属性（CQA）评估和工艺表征研究（PC）上的一些实际行业实践，以及想要了解2008年出版的《A-Mab Case Study》提供的风险评估工具和PC研究过程是否有被行业企业所真正实施。这一次的调研包括上述两个方面的很多切合实际的问题，也得到了很多有启发性的回复和见解，现对其中的一些主要问题和回复总结一下：1. 第一次评估CQA是在什么时期？开发早期CQA评估的数据来自于哪些？开发后期CQA评估的数据来自于哪些？六家企业回复最初的CQA风险评估是在临床试验开启之前，其余的企业则是在临床开始之后，但是在临床III期之前进行。在开发早期，CQA评估的数据主要利用的是文献和平台知识，其中一些公司还会利用分子的结构/功能关系研究。开发后期CQA评估的数据还包括非临床和临床研究的数据，包括获得的生物活性的特定数据以及体内清除数据等。一些公司还使用稳定性研究的数据。2. 如何评估CQA？“影响性”包含的类型有哪些？“影响性”和“不确定性”的打分标准包括哪些？如何确定哪些为CQA？九家企业使用“影响性”X“不确定性”来对CQA进行风险评估，一家企业使用“影响性”X“可能性”来进行风险评估，这与《A-Mab case Study》上介绍的工具相同。“影响性”的考虑类型主要包括生物学活性和安全性，还有两家企业考虑了PK和免疫原性。“影响性”和“不确定性”的打分标准上一般包含3-5个级别。一些使用离散型打分标准，比如低-中-高，一些则采用连续型打分标准。所有的公司都会为CQA的评估设定具体的标准来确定哪些质量属性为CQA，但是具体的标准数值则因公司而不同。开发早期和开发后期的CQA评估采用相同的标准。PC研究的范围尽可能包含原液和制剂的所有的单元操作和工艺参数。时间点基本选择在工艺开发后期之后和工艺验证第二阶段，工艺性能确认（PPQ）之前进行。![]()
选择需要进行PC研究的单元操作一般是通过进行一个单元操作-质量属性的矩阵分析，以确定哪些单元操作影响关键质量属性，以及所需要采取的中控分析和工艺监控分析，综合结果来确定需要研究的单元操作。PC研究的工艺参数的选择则是通过一个初步的风险评估来进行，评估工艺参数对CQA和工艺性能属性的影响，并将工艺参数划分为潜在关键工艺参数（pCPP），非关键工艺参数（Non-CPP），重要工艺参数（KPP）和普通工艺参数（GPP），PC研究包含所有的pCPP和部分的Non-CPP，通过PC研究来确定最终的CPP。风险评估一般采用公开发表的文献和法规指南上推荐的方法的模板和打分标准系统，但是每个公司对失败模式和评估是不一样的。风险评估通常采用excel表模板进行。![]()
缩小模型一般针对单个单元操作，而非全部的单元操作都建立缩小模型。常建立的缩小模型主要针对细胞培养生产反应步骤，层析纯化步骤和过滤步骤。离心步骤，冻干步骤则因为技术和设备的限制而选择大规模上进行。缩小模型的确认通常采用统计学的确认方法，比如等效性检测（双单侧t检验）。大部分的企业回应，PC研究通常设计为多变量的DoE方法，一些统计设计不易实现的工艺参数则采用单因素研究方法（OFAT）。关键物料的变异性会列入PC研究，比如不同批次的培养基作为DoE的区组，而层析填料和超滤膜的批次则会进行单独的研究。PC研究的数据分析则通常与统计学家共同完成。最终会建立统计模型来定量工艺参数与CQA之间的关系，并用来预测工艺的结果，甚至是工艺失败的边缘。关键工艺参数的确认是一个挑战。一部分企业会采用统计学意义的显著性，比如P≤0.05，来选择关键工艺参数，而另外一些企业除了统计学意义外，还会考虑工艺参数实际的影响性，比如建立影响比例因子或者效应比例因子，来综合确定关键工艺参数。![]()
上述总结只是摘抄了其中对我们操作更有实际意义的一些问题和回复，本次调研设计的问题是比较多的，但是文章并未对所有的问题的调研结果进行总结，其中一些问题，星辰君也不敢说完全理解作者的说法和做法，所以就保留给感兴趣的童鞋自行阅读了。
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