【命运交响曲系列】谢丛华教授：德曲妥珠单抗奏响HER2过表达NSCLC治疗新华章！

既往研究显示，HER2过表达在NSCLC中的发生率约为10-15%；在肺腺癌中更常见，最高发生率能达到约30%。HER2过表达更常见于高分化肺腺癌，与传统疗法反应差、临床结局差相关[1]。目前在中国，尚无获批或推荐的HER2靶向疗法可用于HER2过表达NSCLC。

HER2一直以来是肿瘤治疗领域非常有吸引力的热门靶点，继HER2 靶向疗法在乳腺癌中取得成功后，针对HER2的靶向疗法也开始在其他瘤种中被较广泛地研究。早期研究发现，靶向HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗＋化疗不能提高HER2过表达NSCLC的疗效；随着新型药物研发的快速推进，靶向HER2的ADC药物在NSCLC中显示出相比传统化疗、靶向疗法更有希望的抗肿瘤效果。

新一代ADC药物不断发展迭代，其中德曲妥珠单抗是采用DXd-ADC平台设计的新型ADC药物，通过可裂解的四肽连接子将强效拓扑异构酶I抑制剂DXd与靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗偶联，克服了传统疗法的局限性，具有高效低毒的显著优势。相比早期研发的ADC药物，德曲妥珠单抗在血液循环中具有高度稳定性，能够精确识别并靶向HER2特异性肿瘤细胞，随后仅被肿瘤微环境中的溶酶体酶特异性裂解，释放出的DXd可实现对特异性肿瘤细胞的精准高效杀伤，DXd还能通过旁观者效应杀伤周围异质性肿瘤细胞。

临床前研究显示[2,3]，德曲妥珠单抗在多种HER2表达实体瘤中均展现出抗肿瘤活性。Tsurutani 等人开展的I期研究显示[4]，德曲妥珠单抗在既往接受过多线治疗的HER2表达或HER2突变实体瘤中均具有良好的抗肿瘤活性；6.4 mg/kg德曲妥珠单抗在HER2表达或HER2突变NSCLC中的客观缓解率（ORR）为55.6%，中位缓解持续时间（DoR）为10.7个月。基于早期研究良好的结果，研究者进一步在II期DESTINY-Lung01研究中评估了新型ADC德曲妥珠单抗（5.4mg/kg和6.4mg/kg）在HER2过表达（队列1）和HER2突变（队列2）NSCLC中的疗效和安全性[5]。

DESTINY-Lung01是一项开放标签、多中心、双队列、II期临床试验，早在2020 ASCO大会和2021 ESMO大会上，研究者公布了德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC中的优异疗效。2021 WCLC大会上，DESTINY-Lung01聚焦HER2过表达队列结果，中期分析时，共有49例患者纳入HER2过表达队列，基线时有34.7%的患者存在中枢神经系统（CNS）转移，32.7%的患者无吸烟史，79.6%的患者HER2 免疫组织化学（IHC）为2+，20.4%的患者HER2 IHC为3+，91.8%的患者既往接受过含铂化疗，73.5%的患者既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，中位既往治疗方案数为3。数据分析时，有22.4%的患者仍在治疗中。疗效分析显示，6.4mg/kg德曲妥珠单抗在HER2过表达NSCLC中的ORR为24.5%，其中分别有1例、11例患者达到完全缓解、部分缓解，IHC为2+、3＋患者的ORR分别为24.5%、20.0%，疾病控制率（DCR）为69.4%，中位DoR为6个月[6]。初步结果提示，德曲妥珠单抗在既往接受过多线治疗的HER2过表达NSCLC中具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。

图1 DESTINY-Lung01研究设计

2022 ESMO大会上，DESTINY-Lung01公布更新结果，在队列1（6.4mg/kg）和队列1a（5.4 mg/kg）HER2过表达患者中，独立中心评审委员会（ICR）评估的ORR分别为26.5%、34.1%（其中有4.9%的患者达到完全缓解），6.4mg/kg、5.4 mg/kg德曲妥珠单抗的中位DoR分别为5.8个月、6.2个月，DCR分别为69.4%、78%。中位无进展生存期（PFS）分别为5.7个月、6.7个月，中位总生存期（OS）分别为12.4个月、11.2个月[7]。按照IHC状态分层的ORR结果显示，队列1（6.4mg/kg）中，HER2 IHC 2＋、IHC 3＋患者的ORR分别为28.2%、20%；队列1a（5.4 mg/kg）中，HER2 IHC 2＋、IHC 3＋患者的ORR分别为20.8%、52.9%。安全性方面，与既往研究结果一致，5.4 mg/kg德曲妥珠单抗安全性表现更优。

图2 按IHC分层的ORR结果

总体而言，两种剂量德曲妥珠单抗在经过多线治疗、HER2过表达NSCLC中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性；在IHC 2＋和IHC 3＋患者人群中，德曲妥珠单抗展现出较为一致的良好疗效。研究结果支持开展进一步的研究，以验证疗效。

基于既往结果，研究者进一步开展了DESTINY-Lung03研究，这是一项Ib期、开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，旨在评估德曲妥珠单抗单药以及德曲妥珠单抗＋免疫检查点抑制剂±化疗在HER2过表达局部晚期或转移性非鳞状NSCLC中的疗效。在研究的第1部分中，1或2线全身治疗后疾病进展的复发/转移性患者，接受德曲妥珠单抗单药，或德曲妥珠单抗＋度伐利尤单抗＋含铂化疗。试验的第2部分尚未启动。在第3部分中，初治晚期或转移性NSCLC将接受德曲妥珠单抗单药＋MEDI5752（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）±含铂化疗；参与第3部分的患者必须无早期疾病阶段免疫治疗史，且必须无EGFR突变、EML4-ALK 融合或其他可靶向基因组改变。第一部分关键研究终点包括研究者评估的ORR、DoR、DCR、PFS、OS和安全性。

图3 DESTINY-Lung03研究设计

今年WCLC大会口头报告专场上，DESTINY-Lung03首次公布第1部分ID队列研究结果[8]。研究使用 DAKO HER2-low IHC进行HER2过表达检测；HER2过表达定义为DAKO HER2-low IHC显示≥25%肿瘤细胞IHC 2+或3+。此次分析时数据截至2024年4月1日，中位随访时间为14.9个月，36例HER2过表达NSCLC患者接受5.4 mg/kg德曲妥珠单抗治疗。基线特征显示，亚洲患者占比88.9%，基线脑转移患者占比30.6%，IHC 3＋、IHC2+患者分别占比44.4%、55.6%，分别有58.3%、52.8%、38.9%、22.2%、8.3%的患者接受过靶向疗法、EGFR TKI、含铂化疗、免疫疗法、紫杉烷类化疗。由研究者评估确认的ORR为44.4%，12个月DCR为77.8%，中位 DOR为11个月。中位PFS为8.2个月，中位OS为17.1个月。

图4 疗效分析

图5 PFS和OS结果

探索性分析显示，IHC 3＋、IHC 2＋患者确认的ORR分别为56.3%、35.0%，12个月DCR分别为81.3%、75.0%，中位DOR分别为12.5、6.6个月，中位PFS分别为6.9、8.2个月，中位OS分别为16.4、17.1个月。

既往接受和未接受过EGFR TKI患者确认的ORR分别为68.4%、17.6%，12个月DCR分别为84.2%、70.6%，中位DOR分别为11.7、4.6个月，中位PFS分别为8.2、7.1个月，中位OS分别为19.6、14.7个月。安全性方面，与既往研究结果保持一致，未发现新的安全性信号。

图6 探索性分析结果

总而言之，DESTINY-Lung03首次结果与既往DESTINY-Lung01结果互相印证，均证实了德曲妥珠单抗单药在经多线治疗HER2过表达NSCLC中具有优异疗效，且安全可耐受，德曲妥珠单抗单药有望成为此类患者带来新的选择。值得注意的是，基于实体瘤领域的三项研究结果，FDA于今年4月已经批准了德曲妥珠单抗在HER2过表达（IHC3＋）实体瘤（包括肺癌）后线治疗适应症，期待德曲妥珠单抗在真实世界中为患者带来优质疗效和生存获益。

近年来，新型ADC药物在实体瘤领域的发展突飞猛进，德曲妥珠单抗凭借独特的结构优势，成为首个在HER2突变NSCLC领域取得突破的新一代ADC药物，其用于HER2突变NSCLC后线治疗的适应症已获得FDA批准。继HER2突变之后，德曲妥珠单抗又在HER2过表达NSCLC领域取得关键进展，HER2过表达NSCLC终于迎来了新的治疗希望，期待未来ADC药物的应用真正造福广大HER2变异NSCLC患者。