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巨噬细胞过度激活是炎症性疾病的标志，但仍不清楚mRNA的选择性多聚腺苷酸化（APA）在调节先天免疫中的作用。2024年11月13日，上海交通大学/重庆医科大学李华兵唯一通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=21.8）在线发表题为 “Alternative mRNA polyadenylation regulates macrophage hyperactivation via the autophagy pathway” 的研究论文，该研究探索了3'UTR-APA，证明Nudt21是3'UTR-APA机制的关键RNA结合成分，在各种炎症条件下显著上调。利用骨髓特异性Nudt21缺陷小鼠，作者揭示了Nudt21缺失减少了促炎细胞因子的产生，对结肠炎和严重过度炎症的保护作用。值得注意的是，Nudt21在活化的巨噬细胞中介导选择性3'UTR聚腺苷酸化来调节关键自噬相关基因Map1lc3b和Ulk2的mRNA稳定性。Nudt21缺陷型巨噬细胞的自噬活性增加，细胞因子分泌减少。该研究强调了Nudt21介导的3'UTR-APA在调节巨噬细胞自噬中的作用，为炎症和疾病进展的调节提供了新见解。![]()
炎症反应是身体免疫防御的重要组成部分，有助于消除病原体和组织愈合。然而，反应失调可导致慢性炎症性疾病，如炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎（RA）、银屑病和系统性红斑狼疮（SLE），称为免疫介导的炎症性疾病（IMID）。这些疾病的特点是免疫反应异常和炎症持续发生，有可能恶化成危及生命的严重疾病，如噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。巨噬细胞过度激活是IMID的一个关键特征，对疾病发生有重大影响。功能失调的巨噬细胞增强炎症反应，导致组织损伤、持续炎症和疾病恶化。因此，需要研究控制巨噬细胞活化的复杂调控机制，对于及时调整以防止过度炎症反应至关重要。在分子水平上，RNA代谢的转录调控发生变化与巨噬细胞活化状态和细胞因子产生密切相关。RNA代谢包括RNA合成、加工和降解的各种过程。选择性多聚腺苷酸化（APA）是RNA代谢中的一个关键过程，通过选择不同的多聚腺苷酸化位点（PAS）产生具有不同3'非翻译区（3'UTR）长度的mRNA亚型。APA与RNA剪接密切相关，主要有两种类型：3'UTR-APA，在不改变编码序列的情况下调整3'UTR长度；内含子APA，可以产生截短的蛋白质。该研究特别关注3'UTR-APA。研究表明，3'UTR缩短发生在巨噬细胞分化期或对病毒刺激的反应过程中。然而，仍不清楚3'UTR-APA调节因子的具体作用，尤其是对巨噬细胞活化的独立作用。![]()
炎症激活后Nudt21缺失的巨噬细胞自噬增强（图源自Cellular & Molecular Immunology ）作者研究了参与3'UTRPAS选择的关键RNA结合蛋白Nudt21。Nudt21的缺失可能会促进近端PAS的消耗，导致mRNA具有更短的3'UTR。该团队已有的CRISPR筛选结果表明，Nudt21可能是激活巨噬细胞炎症的正调节因子。鉴于巨噬细胞转录组对刺激的快速反应，确定APA调节因子Nudt21在炎症期间调节巨噬细胞活化的作用至关重要。
该研究发现Nudt21 mRNA表达在不同IMID中增加。因此，作者搭建了巨噬细胞中Nudt21谱系特异性缺失的小鼠（Nudt21fl/fl LysMCre, 即Nudt21-cKO），且发现两种小鼠疾病模型（结肠炎和HLH）中炎症减少，其特征是促炎细胞因子产生减少。随后，对来自Nudt21-cKO和WT小鼠的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）进行深度RNA测序和远端polyA位点使用指数（PDUI）的百分比分析。值得注意的是，Nudt21缺失通过mRNA 3'UTR长度调节两种关键自噬调节剂Map1lc3b和Ulk2的mRNA稳定性，从而激活组成型自噬。该研究表Nudt21介导的自噬相关基因的精确调控巨噬细胞自噬，影响炎症反应和疾病进展。
https://www.nature.com/articles/s41423-024-01237-8![]()
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