案例介绍
一天，61岁的王先生走进了“器官移植药学门诊”，曾接受过同种异体肝移植术的王先生告诉临床药师：手术后恢复得比较顺利，坚持按照医嘱服用他克莫司缓释胶囊，肝功能正常。然而，近半年来，他被背部和双下肢难以描述的疼痛所困扰，治疗医生进行了一系列检查，包括双下肢血管超声和背部X光，却未发现明显的异常。止痛药也没有缓解症状，这让王先生感到非常焦虑。再次就诊后，最终诊断为疼痛综合征，医生怀疑是长期服用的免疫抑制药物他克莫司所致，建议他就诊器官移植药学门诊。
王先生感到困惑，吃了这么长时间的他克莫司，他自认为十分了解这个药，但他从未听说过与他克莫司有关的疼痛，对其一无所知。于是，怀着半信半疑的态度，走进了药学门诊。那么，让我们一同揭开这个神秘疼痛背后的故事吧。
药师分析
他克莫司
拯救生命的药物，
也是疑惑的源头。
对于许多人来说，他克莫司可能比较陌生。但对于器官移植患者而言，这是一种至关重要的免疫抑制药物，应用广泛。
作为一种钙调磷酸酶抑制剂 (calcineurin inhibitor, CNI)，他克莫司通过抑制细胞内的钙调磷酸酶活性，影响T淋巴细胞的活化和增殖，从而减缓免疫系统的应答，防止器官排斥。
在移植术后，他克莫司的应用有助于维持移植器官的功能，并减少免疫相关的并发症。
然而，这个“救星”也可能带来一些困扰，常见的是高血压、糖尿病、高尿酸血症、肾功能不全等。
但别忽略，像王先生所经历的钙调磷酸酶抑制剂诱发的疼痛综合征 (calcineurin-inhibitor-induced pain syndrome, CIPS)。
CIPS
疼痛综合征
隐藏在免疫抑制药物背后
的疼痛风暴
不分青红皂白，谁都可能中招
CIPS是一种鲜为人知但颇为严重的并发症，最早于1989年在3名肾移植和1名心脏移植患者中被报道[1]，后来也在其他器官移植患者中得以确认，包括肝移植、肺移植甚至是造血干细胞移植[2,3]。别以为只有他克莫司是罪魁祸首，环孢素也被发现可能导致疼痛综合征。
在移植患者中，CIPS的总体发生率并不低，大致在1%到17%之间[4]。
具体来说，使用环孢素的患者中，CIPS的发生率为1.5%到14%，而使用他克莫司的患者，这一比例约为2.2%[5]。
CIPS的发生与免疫抑制药物的浓度水平密切相关，当药物浓度水平较高时（环孢素谷浓度超过200纳克/毫升，他克莫司谷浓度超过11纳克/毫升），CIPS可能就悄悄地找上门。
但这并非绝对，当药物浓度水平处于正常范围内也会发生CIPS。
此外，还有学者认为，症状的出现和严重程度与24小时内药物（他克莫司）浓度水平升高超过5纳克/毫升有关[2]。
疼痛的不速之客
CIPS的症状可能在移植后的任何时刻出现，早至手术后第3天，晚至手术后8年，宛如一个难缠的访客，总是令人捉摸不透[3]。患者不仅面临身体上的困扰，更承受心理上的负担，极大地降低了生活质量。
患者描述：我的双腿好痛
就像案例中王先生所描述的那样，CIPS的典型症状包括双下肢对称性疼痛，常累及足部、脚踝和膝盖的骨骼。
行走和站立都成了煎熬，但抬高腿则可能有所缓解。一些患者还会感觉到酸痛、刺痛、麻木、烧灼感，甚至电击样疼痛，有时还伴有瘙痒感。
CIPS的发生机制
背后的神秘力量
虽然CIPS的具体发生机制尚未完全揭晓，但有一些猜想[3]。
一种猜想是，通过抑制钙调磷酸酶，免疫抑制药物可能增强了神经元的兴奋性。另一种猜想是，抑制钙调磷酸酶可能导致血管收缩加强，产生的血管张力增强引发疼痛。
这两种猜测共同交织成一股神秘的力量，使CIPS成为医学界的一大谜题。
CIPS的治疗
找到出路？
迄今为止，对于CIPS的治疗仍然没有明确的方案（因为缺乏前瞻性或随机对照试验）。
有些患者尝试中断或减少免疫抑制药物的剂量，有些患者则换成不同的免疫抑制药物（西罗莫司、依维莫司）。
二氢吡啶类钙通道阻滞剂，包括氨氯地平、硝苯地平、尼卡地平等，被认为可以通过减少血管收缩和骨髓水肿，快速缓解疼痛症状，用于必须接受钙调磷酸酶抑制剂治疗的移植患者的CIPS症状[6]。
值得注意的是，对CIPS患者使用常规的镇痛药物，如非甾体抗炎药（对乙酰氨基酚、布洛芬、美洛昔康等）或阿片类药物，往往不能有效缓解疼痛。
普瑞巴林，一种用于神经性疼痛的药物，被考虑用于治疗CIPS。初始剂量为75 mg，每日两次，根据疼痛改善情况逐渐增加至150 mg，每日两次[7]。在药物治疗方面，它展现出了明显的缓解疼痛的效果。
药师提醒
对于本篇的患者王先生，器官移植药学门诊的临床药师建议他：
首先，与医生保持密切联系，及时报告任何新出现的症状或疼痛，以便医生能够及时评估和调整治疗方案。
其次，患者切忌自行停用或更换免疫抑制剂。这些药物在器官移植后起到关键的作用，自行更改或停药可能会导致器官排斥或其他严重的后果。
点亮疼痛治疗的星光
对于CIPS，虽然目前缺乏确切的治疗方案，但可以根据医生的医嘱，减少他克莫司的剂量或尝试其他免疫抑制药物。对于可能缓解疼痛的药物，如氨氯地平、硝苯地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂，以及普瑞巴林，需要按照医生的医嘱使用。
通过耐心的解释，药师让王先生了解了CIPS的来龙去脉，增强了他对治疗的信心，也减轻了焦虑感。随后，王先生就诊医生门诊，结合药师的建议，医生更换了免疫抑制剂，使用了普瑞巴林，患者的疼痛被治愈。
结语
这就是CIPS的故事，一个有关药物治疗的神秘冒险。从中我们看到了药物治疗的复杂性和挑战性。
药师在患者治疗过程中发挥了多方面的作用，不仅能够提供药物方面的专业建议，还能够在治疗过程中给予患者关键的支持和信息。
通过与患者的沟通和关怀，药师有助于患者更好地理解疾病，增强治疗的合作性，提升患者的整体生活质量。
因此，我们不仅仅了解到CIPS这一鲜为人知但严重的并发症，也深刻认识到在药物治疗中，患者、医生和药师之间的紧密合作是至关重要的。
在治疗的旅途中，通过科学的指导和个性化的关怀，我们能够更好地解开疾病的谜团，找到通往康复的路径，为更多患者带去健康和希望。
参考文献
[1]Bouteiller G, Lloveras JJ, Condouret J, Durroux R, Durand D. [Painful polyarticular syndrome probably induced by cyclosporin in three patients with a kidney transplant and one with a heart transplant]. Rev Rhum Mal Osteoartic. 1989;56(11):753-755.
[2]Ilonze OJ, Giovannini M, Jones MA, Rao R, Ballut K, Guglin M. Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome in a Heart Transplant Patient. Transplant Proc. 2021;53(8):2630-2635.
[3]Wei X, Zhao M, Li Q, Xiao X, Zhu L. Tacrolimus-Induced Pain Syndrome After Bone Marrow Transplantation: A Case Report and Literature Review. Transplant Proc. 2018;50(10):4090-4095.
[4]Elder GJ. From marrow oedema to osteonecrosis: common paths in the development of post-transplant bone pain. Nephrology (Carlton, Vic). 2006;11(6):560-567.
[5]Malat GE, Dupuis RE, Kassman B, et al. Tacrolimus-induced pain syndrome in a pediatric orthotopic liver transplant patient. Pediatric transplantation. 2002;6(5):435-438.
[6]Grotz WH, Breitenfeldt MK, Braune SW, et al. Calcineurin-inhibitor induced pain syndrome (CIPS): a severe disabling complication after organ transplantation. Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation. 2001;14(1):16-23.
[7]Taşoğlu Ö, Gökcan H, Demir S, Yenigün D, Akdoğan M, Kaçar S. Pregabalin: A New Adjunct in Calcineurin Inhibitor Pain Syndrome Treatment. Progress in transplantation (Aliso Viejo, Calif). 2016;26(3):224-226.
插图：郑懿琼
编辑：丁佩娟
审核：李晓宇、吕迁洲
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