目前有 4 类药物被证实具有降尿蛋白和肾脏保护作用，可用于自身免疫相关的肾病和非免疫相关肾病的治疗，这 4 类药分别是普利类降压药（ACEI）、沙坦类降压药（ARB）、列净类降糖药（SGLT2i）和非奈利酮（nsMRA）。
普利类、沙坦类和列净类主要通过降低肾小球球内压等来降尿蛋白，其中普利类和沙坦类扩张肾小球出球小动脉，列净类通过管球反馈收缩过度扩张的肾小球入球小动脉。而非奈利酮主要通过抗炎、抗纤维化作用来降尿蛋白。
那这 4 类药物可以联合使用吗？联合使用后产生叠加作用吗？风险是否增加呢？
1、普利类和沙坦类
不能联合使用。
普利类减少血管紧张素Ⅱ的生成，沙坦类阻断血管紧张素Ⅱ的作用，二者合用，虽然双重阻断血管紧张素Ⅱ的作用，蛋白尿可能下降，但对肾功能的长期保护作用并不明确，关键是，二者合用高钾血症和血肌酐升高的风险增加。
研究发现，普利类与沙坦类合用，肾功能受损风险可增加 40%，高钾血症风险增加 44%，低血压风险增加 42% [1]。
2024 年 KDIGO 指南明确指出，普利类和沙坦类禁止联用，目前所有的指南都是这样推荐的：普利类或者沙坦类，只能选择其一。
2、列净类与沙坦类或者普利类
可以联合使用。
2023 版《KDIGO 慢性肾脏病指南》和《中国慢性肾脏病早期评价与管理指南》，都推荐列净类可作为治疗慢性肾脏病的一线药物，对不能耐受普利类或者沙坦类治疗的慢性肾脏病患者可单独使用列净类。
奠定列净类治疗慢性肾脏病临床地位的几个大型临床研究，CREDNECE、DAPA-CKD、EMPA- KIDNEY 等，都是在普利类或沙坦类足量治疗的基础上，加用列净类药物的，而且发现列净类仍具有降尿蛋白和延缓肾损害等肾脏保护作用。所以列净类与普利类或者沙坦类可以联合使用。
列净类收缩过度扩张的入球小动脉，普利类或者沙坦类扩张出球小动脉，两类药的联合，既可降低肾小球球内压，又能平衡肾小球血液供应，降尿蛋白还有协同作用。2019 年发表的一项荟萃分析研究发现 [2]，单用列净类时肾功能减退的风险降低 29%，而联合普利类或者沙坦类后可使风险降低 42%。
3、非奈利酮与普利类或者沙坦类
可以联合使用。
奠定非奈利酮临床地位的 FIDELITY 研究，也是在普利类或沙坦类足量治疗的基础上，加用非奈利酮，发现非奈利酮仍具有降尿蛋白和延缓肾损害等肾脏保护作用的。普利类或沙坦类通过血流动力学机制，非奈利酮通过抗炎机制，在降尿蛋白等肾脏保护方面具有协同作用。
FIDELITY 研究提示，非奈利酮可降低 2 型糖尿病合并慢性肾脏病患者主要肾脏复合终点风险达 23%，而且非奈利酮对中国患者肾脏事件的治疗效果更好，平均肾脏终点事件风险降低 41%，最大效果能达到 61%。
长时间单独使用普利类或沙坦类降压药时，会出现 「醛固酮逃逸现象」，非奈利酮可高选择性阻断醛固酮受体过度激活，所以对已使用普利类或沙坦类的患者，非奈利酮仍可进一步降尿蛋白，达到肾心双重获益。2023 ADA 指南、2022 KDIGO 指南等都推荐在常规使用普利类或沙坦类基础上，联合非奈利酮治疗，以降低慢性肾脏病进展风险，改善心血管结局。
4、列净类与非奈利酮
可以联合使用。
2023 年发表的一项临床研究 [3]显示，非奈利酮可使尿蛋白降低 29%，达格列净可使尿蛋白降低 9%，但联合用药，可使尿蛋白降低 36%，联合用药比单一用药的降尿蛋白效果更好。
除此之外，二者联合用药还有降压、减重效果，使收缩压平均降低 10 mmHg，体重平均降低 0.9 kg。在安全性方面，二者联合用药高血钾的风险反而降低了。
2024 年发布的《KDIGO 慢性肾脏病评估和管理临床实践指南》已明确推荐，列净类和非奈利酮可以联合用于合并糖尿病的慢性肾脏病患者。
5、沙坦类或普利类与列净类、非奈利酮
三者可以联合使用。
非奈利酮的 FIDELITY 研究中，所有的受试者均使用了普利类或沙坦类和非奈利酮，其中 4.6% ～ 8.5% 的受试者（共 877 例）联合使用了列净类药物，结果发现，三类药联合治疗可使心、肾获益。
2023 年 CJASN 发布了一项 Meta 分析显示，普利类或沙坦类 + 列净类 + 非奈利酮三联疗法，不仅可以有效延缓慢性肾脏病的进展，而且显著降低患者发生高钾血症的风险 [4]。
《钠-葡萄糖转运体 2 抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识（2023 年版）》建议，对伴有 2 型糖尿病的慢性肾脏病患者，列净类可以与普利类或沙坦类、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）联合使用，而且这三类药物的心肾保护有叠加作用。
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题图 | 站酷海洛
