【2024 CSCO圆桌对话】“骆驼”双峰领跑国际，近1/3非鳞NSCLC 实现5年长生存梦想

免疫治疗极大改善晚期NSCLC的预后，改变了以往只有传统疗法的困境。近些年，国内自主研发的免疫疗法发展迅速，已从跟跑质变为领跑。随着不同药物长生存结果的公布，我们对免疫治疗的疗效和获益有了更深层的理解。您如何看待肺癌免疫治疗的长生存获益？

NSCLC免疫治疗的核心点在于长生存。目前免疫＋化疗是晚期NSCLC的一线标准方案。在鳞状NSCLC领域开展的研究包括KEYNOTE-407、CameL-sq、RATIONALE-307、ORIENT-12、CHOICE-01等研究。结果显示，免疫＋化疗方案均能提升鳞状NSCLC的无进展生存期（PFS）。KEYNOTE-407研究中，免疫＋化疗使患者的中位PFS达到8个月（vs 化疗组5.1个月，HR=0.62），中位OS提升至17.2个月（vs化疗组11.6个月，HR=0.71），免疫联合组的5年OS率为18.4%（vs 化疗组9.7%）。

在非鳞状NSCLC领域开展的KEYNOTE-189、CameL、RATIONALE-304、ORIENT-11、CHOICE-01等研究均取得成功。KEYNOTE-189研究显示，免疫＋化疗使患者的中位PFS延长至9.0个月（vs 4.9个月，HR=0.50），使患者的中位OS延长至22个月（vs 10.6个月，HR=0.60），联合组的5年OS率为19.4%（vs 11.3%）。总体而言，随着随访时间的延长，KEYNOTE系列研究显示，PD-1单抗帕博利珠单抗能为患者带来明确的长生存获益，5年OS率近20%。

近年来，国内自主研发免疫治疗药物取得快速发展。卡瑞利珠单抗作为领跑者，在非鳞状和鳞状NSCLC中开展的两项经典研究CameL、CameL-sq均取得令人瞩目的结果。CameL研究是一项开放标签III期随机对照试验，共纳入419例IIIB-IV期非鳞状NSCLC，入组患者按1:1比例随机分配，接受卡铂＋培美曲塞＋卡瑞利珠单抗或化疗联合安慰剂，随后接受卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗。CameL研究公布的5年OS结果显示，卡瑞利珠单抗＋化疗组使患者的中位PFS延长至11个月（vs 6.5个月，HR=0.55），5年PFS率达16.1%，对照组仅为3.0%；卡瑞利珠单抗＋化疗使患者中位OS提升至27.1个月（vs 19.8个月，HR=0.74），5年OS率高达31.2%，对照组为19.3%。校正交叉治疗后对照组的中位OS为16.8个月，联合组和对照组的OS HR为0.62。更令人惊喜的是，完成2年卡瑞利珠单抗治疗的患者的5年PFS率、5年OS率分别高达57.3%、84.3%。在目前免疫治疗相关研究中CameL研究的OS数据在数值上达到更优。

CameL研究PFS结果

CameL研究OS结果

CameL-sq是一项双盲随机III期试验，共纳入389例IIIB-IV期鳞状NSCLC，入组患者按1:1比例随机分配接受卡铂＋紫杉醇＋卡瑞利珠单抗或化疗联合安慰剂，随后接受卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗。4年随访结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗使患者的中位PFS达到11.1个月，较化疗显著延长3.6个月 PFS（HR=0.32），疾病进展风险降低68%；卡瑞利珠单抗联合化疗使患者中位OS达到27.4个月，较化疗显著延长11.9个月（HR=0.56），死亡风险降低44%；卡瑞利珠单抗联合化疗组的4年OS率达33.9%，对照组仅14.3%。需要指出的是，疾病进展后安慰剂组有55.6%的患者后续接受了PD-1/PD-L1抑制剂，其中有49.5%的患者交叉至卡瑞利珠单抗组，调整影响因素后的结果显示，试验组和对照组的中位OS分别为27.4个月vs 11.6个月，HR值低至0.35，死亡风险降低65%。可见，卡瑞利珠单抗能为非鳞状和鳞状NSCLC均带来非常长久的生存获益。

CameL-sq研究OS结果

黄媚娟教授：免疫治疗显著延长晚期NSCLC的生存，更令人兴奋的是，卡瑞利珠单抗为鳞状和非鳞状NSCLC均带来非常优异的生存数据，刷新了生存新高度—有近1/3非鳞NSCLC实现临床治愈，获得5年的长期生存。这提示，免疫治疗真正为中国患者带来治愈希望。

肺癌领域的临床研究始终走在实体瘤的前列。免疫治疗研究领域探索新型疗法或不同联合模式的临床试验众多，我们作为临床试验设计者或参与者，应如何更好地确保试验的科学性？以及应如何更好地解读研究结果?

为提高药物可及性、改善患者预后，近年来药物监管部门通过附条件或加速审批，使得疗效优异的创新药物快速上市，提高了临床用药的可及性。近年来开展的临床研究多采用替代终点（金标准为OS），最常见的是PFS、客观缓解率（ORR）。以PFS（推荐BICR评估）为主要终点的临床试验，取得的PFS获益不一定能转化成OS获益；优点是需要较少的样本量，较短的随访时间，且结果不受交叉治疗的影响。以ORR（推荐BICR评估）作为主要终点的临床试验通常是单臂试验，主要评估药物在总体人群中的有效性。优点是样本量更少、所需随访时间更短，便能观察到有效性；缺点是ORR的提高不一定能转化成OS获益。因此，迄今为止OS仍是金标准。

设计和分析免疫治疗相关临床试验时，我们需要认识到，免疫疗法的核心是长生存，具有“长拖尾”特点，呈现在生存曲线中，试验组和对照在治疗后期阶段分开更明显。因此，我们应更加关注免疫治疗临床研究中更具代表性的OS结果。

研究者在设计和开展CameL-sq、CameL研究时，非常关注OS结果，从已取得的研究数据可见，CameL-sq、CameL均取得了优异的OS结果，在NSCLC免疫治疗领域处于领先地位。两项研究均在中国人群中开展，更加符合国人的特征和临床实践。CameL-sq研究入组人群主要为男性，70%以上患者为IV期，PD-L1表达阴性（PD-L1 TPS＜1%）患者约占一半。卡瑞利珠单抗除了在总人群中显示出优异的OS数据，在各关键亚组中的OS结果与总人群一致，OS HR为0.4-0.7。CameL研究入组人群主要为男性，80%以上患者为IV期，PD-L1表达阴性（PD-L1 TPS＜1%）患者约占30%。同样的，卡瑞利珠单抗除了在总人群中具有优异的OS结果，在各关键亚组中的OS结果与总人群一致，OS HR为0.45-0.8。

总体而言，卡瑞利珠单抗在总人群和关键亚组人群中均取得了卓越研究结果，甚至超越进口药物，真正意义上引领着国产免疫治疗药物的研发，并实现从跟跑到领跑质的跨越。且两项互相印证的研究显示，卡瑞利珠单抗在鳞状和非鳞状NSCLC的中位OS结果创下新高，是目前唯一让驱动基因阴性晚期NSCLC（鳞状和非鳞状）都超越27个月OS的PD-1抑制剂。

黄媚娟教授：免疫治疗无疑是驱动基因阴性晚期NSCLC的标准治疗方案。但不同免疫疗法的临床研究设计、终点各有相同。临床上我们需要根据具体数据具体分析不同的结果，以帮助临床医生更好地理解不同药物的差异和特点。临床医生也会和患者讨论，结合患者意愿，优选疗效更优、可及性高的药物。

近年来，创新药物发展极其迅速，我们看到，FDA基于替代终点批准的新药有越来越多的趋势，这一问题引发了研究者和监管部门对于新药稳健性等问题的担忧，以及金标准OS结果的考量。对于部分加速批准的创新药物，FDA可能会因缺乏OS获益而撤销相应适应症。请谈谈，这一现象为我们带来哪些启示？

过去20年间，中国医药行业从跟跑、并跑到如今的领跑，逐渐彰显出中国制药行业的强大创新能力。在逐渐发展过程中，除了研究者、药物研发机构付出的努力之外，药品监管部门也在不断调整政策和流程；在没有大样本量研究结果或没有OS数据的情况下，FDA、NMPA等监管部门进行了探索和创新，要实现新型创新药物在临床上的快速应用，我们需要快速审批通道，以期满足临床用药需求。基于单臂II期临床试验或部分研究结果，包括免疫疗法在内的多种创新药物获批上市。药物上市后，我们需要验证性临床研究结果，如果研究失败，相关适应症将面临撤回风险。这是近期部分新药在上市1-3年时间里被撤回的主要原因之一。

需要指出的是，虽然存在风险，这种创新策略利于我国创新药物的发展，也是监管部门真正保护国产创新药物采用的策略。前几年，针对同一靶点，优异临床研究结果排在前三的靶向药物，NMPA会给予优先审批，后续同靶点药物则按照正常途径审批，正如我们看到的前几个国内自主研发第三代EGFR-TKI较快上市的主要原因。 

基于PFS研究结果，目前已有多种免疫疗法在中国上市。随着更多药物的不断问市，临床医生尤其是CSCO专委会专家逐渐认识到基于替代终点的临床研究可能带来的问题。因此新版CSCO非小细胞肺癌指南更新全面展示了相关研究数据，以期提供更多数据和参考，助力临床决策。解读研究数据时，临床医生需要将首次中期分析结果作为重要参考，并全面分析PFS、ORR、OS以及其HR和不良反应等数据，以为患者优选方案提供参考。在免疫治疗长生存新时代，临床医生更加关注3-5年OS结果。CameL研究显示，卡瑞利珠单抗在非鳞状NSCLC中的5年OS率达到31.2%，数值上不劣于或优于帕博利珠单抗，这同时是中国创新免疫治疗药物处于领跑的重要体现。

我们期待，在国家政策更新、指引以及药企创新浪潮的引领下，通过国内研究者、临床医生的大力合作，更多好的创新药物能不断问世，并走向国际，除了能造福中国患者之外，还要造福全球患者。

黄媚娟教授：抗肿瘤药物临床研究发展迅猛，新型创新药物不断获批上市，更多药物得以用于临床，更多临床问题得以解决。免疫疗法更优的OS结果和长生存获益备受临床关注，目前国内创新免疫治疗药物处于国际领先地位。我们希望，基于高质量的临床研究结果，创新药物不仅能为中国患者带来福利，也能够顺利出海，造福全球患者。

自问世以来，免疫治疗迅速改变晚期NSCLC治疗格局，目前是非鳞状和鳞状NSCLC的中坚力量。相比传统化疗，免疫治疗可以使无驱动基因突变晚期NSCLC的5年OS率达到约20%。近年来，国内自主研发创新药物崛起、跨越，逐渐实现领跑地位。引领者卡瑞利珠单抗刷新了晚期NSCLC长生存新数据，是目前唯一一种在鳞状和非鳞状NSCLC中OS超越27个月的PD-1抑制剂，且使得近1/3非鳞NSCLC长生存达到5年。期待未来，在创新药物浪潮的引领之下，基于高质量临床研究结果，更多国内自主研发的创新药物能造福全球患者。