胡海教授：PI3K多米诺靶点介导信号通路的上下求索

图1 Cantley LC. The Phosphoinositide 3-Kinase Pathway. Science.

2002;296:1655-7.

图2 Hai Hu. Phosphoinositide 3-Kinase Regulates Glycolysis through Mobilization of Aldolase from the Actin cytoskeleton. 2016; 164(3): 433–446

一篇发表在Nat Commun中的文章探索了PIK3CA 突变引起的机体信号通路激活情况。研究显示：细胞内插入PIK3CA 突变基因后，可引起MAP，mTOR和 ErbB等多个致癌激酶调节的信号通路高度磷酸化并富集。研究者同时观察到，PIK3CA突变细胞中用于 Ex9-KI 和 Ex20-KI 细胞的磷酸化蛋白质显著富集（p＜0.05），并参与细胞骨架和迁移、激酶调节信号传导和细胞周期调节，为肿瘤细胞的增殖提供了生存优势^[5]。（图4）

图4 富集信号通路中磷酸化蛋白数量

常见上游信号通路如B cell receptor 、JAK/STAT等均可以将信号传递给PI3K-AKT通路，PI3K-AKT信号激活后，会传递给下游通路，导致一系列通路被激活，如常见的CKD、P53通路等。同时，PI3K 也可通过 SGK3（血清和糖皮质激素诱导的激酶） 发出独立于 AKT 的信号，促进下游信号的传递，引起肿瘤增殖。此外，尽管AKT是mTORC1的主要上游激活因子，但PIK3CA突变可以通过其它途径直接激活mTORC1。这种激活能增强蛋白质合成和细胞增长，独立于AKT的功能。

https://www.kegg.jp/pathway/hsa04151#. 2023 Jan 1;11(1):109.

图2 部分肿瘤细胞系，p-AKT低水平表达

64例HR+ 伴有PIK3CA突变乳腺肿瘤标本中，p-AKT 低水平表达

图3 在低p-AKT肿瘤细胞中，阻断AKT，肿瘤发展未受阻滞

PI3K-AKT 通路的激活受负反馈调节，Sarat Chandarlapaty等发表在Cancer Cell的一篇文章显示，AKT抑制剂可以抑制AKT和下游的mTORC1，但抑制AKT后可激活FOXO驱动的多受体酪氨酸激酶（RTK）转录，并通过提高RTK的表达和活性刺激PI3K-AKT活性引发耐药，从而引起其他非AKT依赖性通路激活^[7]。

因此， PI3K作为源头的多米诺靶点，可能通过 AKT依赖性和非 AKT依赖性两种机制，促进肿瘤生长发展。

PI3K靶点位于PAM通路的上游，是通路变异的第一关，抑制PI3K能引起多米诺效应，阻断下游的AKT和mTOR，同时阻断旁路信号通路。编码PI3K的PIK3CA基因突变率非常高，在总体人群中PIK3CA的突变率可以达到36%， 我们中国人群中PIK3CA突变率更高，可以达到45.6%^[9]。ESCAT是临床精准诊疗肿瘤参考指南，将分子靶点分为六类，其中PIK3CA是ESCAT对乳腺癌划分最高等级的精准诊疗靶点(Ⅰa级)（图5）^[10]。2024年美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南目前建议对所有转移性乳腺癌患者的激素受体状态、HER2 和 BRCA1/2 基因进行评估，并建议对转移性激素受体阳性HER2 阴性乳腺癌患者进行 PIK3CA突变评估^[11]。

因此建议有能力的医院应该尽可能开展基因检测，因为只有做了精准检测，才能有精准的分层和治疗，为乳腺癌患者提供更准确有效更安全的治疗策略。

图5 乳腺癌精准靶向诊疗：ESCAT分级

PIK3CA现已成为乳腺癌精准治疗的重要靶点之一。随着精准诊疗技术的不断进步，将进一步推动规范化的精准治疗。对PIK3CA突变患者来说，更精准地使用PI3K抑制剂至关重要。同时，提高PIK3CA突变的检测率和检测准确性，将为这些患者提供更多的临床治疗依据和选择。

参考文献：

[1].Toker A, Cantley LC. Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase. Nature. 1997 Jun 12;387(6634):673-676.

[2].Cantley LC. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 2002 May 31;296(5573):1655-165.

[3].Hopkins BD, Goncalves MD, Cantley LC. Insulin-PI3K signalling: an evolutionarily insulated metabolic driver of cancer. Nat Rev Endocrinol. 2020 May;16(5):276-283. doi: 10.1038/s41574-020-0329-9.

[4].Hai Hu, Ashish Juvekar, Costas A et al. Phosphoinositide 3-Kinase Regulates Glycolysis through Mobilization of Aldolase from the Actin cytoskeleton. 2016; 164(3): 433–446.

[5].Wu X, Renuse S, Sahasrabuddhe NA,et al Activation of diverse signalling pathways by oncogenic PIK3CA mutations. Nat Commun. 2014 Sep 23;5:4961. doi: 10.1038/ncomms5961.

[6].Vasudevan KM, Barbie DA, Davies MA,et al. AKT-independent signaling downstream of oncogenic PIK3CA mutations in human cancer. Cancer Cell. 2009 Jul 7;16(1):21-32. doi: 10.1016/j.ccr.2009.04.012.

[7].Chandarlapaty S, Sawai A, Scaltriti M,et al. AKT inhibition relieves feedback suppression of receptor tyrosine kinase expression and activity. Cancer Cell. 2011 Jan 18;19(1):58-71. doi: 10.1016/j.ccr.2010.10.031.

[8].Chen L, Yang L, Yao L, et al. Characterization of PIK3CA and PIK3R1 somatic mutations in Chinese breast cancer patients. Nat Commun. 2018 Apr 10;9(1):1357. doi: 10.1038/s41467-018-03867-9.

[9].Jia M, Liao N, Chen B,et al. PIK3CA somatic alterations in invasive breast cancers: different spectrum from Caucasians to Chinese detected by next generation sequencing. Breast Cancer. 2021 May;28(3):644-652. doi: 10.1007/s12282-020-01199-5. 

[10].Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R,et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018 Sep 1;29(9):1895-1902.

[11].NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Breast Cancer(2024.v3).