Ramalingam教授：EGFR 20年，肺癌诊疗巨变的20年

2000年，那时候的Ramalingam教授还年轻，他说他想投身肿瘤治疗，身边每个人的反应几乎都是一样的：“你确定吗？” 他坦言这种经历并不独特，当时每一位胸部肿瘤学家都有可能对此产生共鸣。因为肿瘤是一种高度致命的疾病，但实际临床工作中只有一种经证实有效的化疗药物，那就是铂类，可将IV期患者的1年生存率提高10%。即使在早期诊断这种罕见情况下，患者接受了手术完全切除，存活率也并不理想。缺乏有效的治疗手段和极高的死亡率，让公众谈癌色变。在诊断为癌症后，患者被直接转诊到临终关怀机构也屡见不鲜。事实上，“Big Lung Trail”（发表于2004年）将含铂化疗与最佳支持治疗进行了对比并证明前者的中位总生存期可提高9周，且这与患者得的是非小细胞肺癌（NSCLC，~85%）还是小细胞肺癌（SCLC，~15%）并无相关性1。

正是在那段艰苦卓绝的日子里，Ramalingam教授接触到了ZD1839这款试验性的小分子靶向药物。这是一种表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，而很大比例的NSCLC患者存在EGFR过表达。接受治疗的患者在几天内会出现痤疮样皮疹和腹泻。少部分患者会获得令人印象深刻的临床应答。Chandra Belani博士（匹兹堡大学，Ramalingam教授的导师）高度重视这种新型药物改善患者生存的潜力，并让他诊所里的所有研究员进一步观察这些有应答的患者，于是发现，应答患者的CT扫描提示肿瘤明显缩小，这是标准化疗治疗所没有的。IDEAL-2研究（JAMA 2003）显示，ZD1839在治疗难治性NSCLC患者中的应答率为12%，IDEAL-1研究（JCO 2004）显示，ZD1839在日本人群中的应答率为19%。于是在2003年5月，FDA加速批准了ZD1839（也就是吉非替尼）用于标准治疗失败的NSCLC患者。

吉非替尼获批后，几乎所有NSCLC患者都会接受该药的治疗，但治疗的整体应答并不理想。一旦出现应答，则会非常戏剧性，患者原本是被推进诊所的，但在接受治疗后仅2-3周就能走出诊所。那么，了解这些应答患者的生物学特征就显得尤为重要。同样重要的是，这种药物在NSCLC以外的其他瘤种中没有显示出临床疗效。基于吉非替尼的几个大准入项目，发现某些临床特征与良好的临床应答可能有关，包括非吸烟、腺癌和亚裔。虽然意识到具有这些临床特征的患者亚群可能特异，但当时并没有很好的解释可以将这些临床特征串联起来。于是，开展了相关研究以期确定肿瘤细胞EGFR蛋白的表达是否可以预测临床应答，但结果喜忧参半，并没有一致的答案。
 
然后，2004年5月，这一切都变了。

Lynch教授等人在《NEJM》上发表了一篇“改变时代”的文章，明确了EGFR特定突变与吉非替尼的临床应答有相关性。研究对整个EGFR基因的编码区进行了测序，在9例对吉非替尼有应答的患者中，有8名患者携带EGFR特定突变，而在7例没有应答的患者中，未发现EGFR突变。此外，这些EGFR特定突变多见于第19号外显子或第21号外显子，而且这些体细胞突变是肿瘤独有的。这一发现无疑改变了整个NSCLC治疗甚至肿瘤治疗的发展。该论文已被引用14000余次，足以体现其对该领域的影响。Paez教授等人在《科学》杂志上发表了第二篇类似的论文，在58例日本患者中有15例、在61例美国患者中有1例，观察到了相同的体细胞突变。

这一结果也为吉非替尼在亚裔患者中有较高的应答率提供了科学解释。此后不久，Pao教授等人报告，在从未吸烟的15例患者中有7例携带相同的体细胞突变，而在81例曾经或现在仍在吸烟的患者中有4例携带该突变。随着时间的推移，这些发现得到了反复验证，并解释了某些临床特征与EGFR-TKI的应答有相关性，因为EGFR-TKI致敏突变的发生率较高。OSI-774（厄洛替尼）是另一种EGFR-TKI，根据加拿大国家癌症研究所进行的随机试验结果，于2004年获得FDA批准。该试验比较了厄洛替尼与安慰剂在标准治疗进展后的晚期非小细胞肺癌患者中的有效性，在这项研究中，未经选择患者的总生存期只有约2个月的改善。后续还研发出了包括不可逆结合的第二代EGFR-TKI（阿法替尼、达可替尼）等在内的多种EGFR抑制剂。有趣的是，靶向EGFR外部结构域的单克隆抗体在NSCLC中没有显示出临床疗效，也没有在NSCLC的治疗中站稳脚跟。不可逆的抑制剂虽然疗效略有提高，但毒性较高。

IPASS研究（NEJM 2009）最终证明，EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）阳性是预测对EGFR-TKI应答的决定性生物标志物。在未接受过任何治疗的转移性NSCLC患者中，随机接受吉非替尼组或含铂化疗治疗。值得注意的是，该研究是在发现EGFR突变之前启动的，但研究获得了约400例患者的存档肿瘤组织并进行了突变分析。结果显示：对于EGFR敏感突变阳性的患者，吉非替尼的PFS获益显著优于含铂化疗，但在EGFR敏感突变阴性的患者中，吉非替尼的PFS获益反而不如含铂化疗。随后的几项研究一致显示EGFR靶向治疗相比含铂化疗有一致的生存获益。总而言之，IPASS研究改变了转移性NSCLC患者的标准诊疗路径，朝着精准治疗迈出了坚实的第一步。

在EGFR敏感突变发现后不久，T790M很快就被识别为EGFR靶向治疗最常见的获得性耐药机制，且无论初始TKI的获益程度如何，该机制都会在不到一年的时间内发展起来。然后，可同时阻断19外显子缺失突变、21外显子L858R突变以及20外显子T790M突变的第三代EGFR-TKI被研发出来并很快进入临床，奥希替尼就是全球第一款第三代EGFR-TKI，而且对脑转移也有很好的活性。FLAURA是一项国际多中心III期随机对照临床研究2-3，旨在评估奥希替尼相比吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点是研究者评估的PFS。结果证明奥希替尼相比吉非替尼或厄洛替尼有显著的PFS获益和显著的OS获益，中位OS更是超过了3年，成为治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。另一项名为ADAURA的国际多中心III期随机对照临床研究4-5，旨在评估奥希替尼相比安慰剂辅助治疗接受肿瘤完全切除术且无论既往是否接受过辅助化疗的EGFR敏感突变阳性IB-IIIA期（第7版TNM分期）NSCLC患者的有效性和安全性，主要研究终点是II-IIIA期患者的DFS。结果证明奥希替尼相比安慰剂有显著的DFS获益，中位DFS更是超过了5年。此外，无论II-IIIA期还是IB-IIIA期患者，均有显著的OS获益。也正式将EGFR靶向治疗的领域拓宽到早期辅助治疗。

EGFR特定突变的发现以及通过靶向治疗实现强大临床应答的能力加速了对其他肿瘤驱动基因的探索。技术的进步使得基因测序变得更容易且更便宜，也进一步加速了这一进程。2007年，在部分肺腺癌患者中报告了一种基因重排，该基因的重排可激发间变性淋巴瘤激酶（ALK）强大的致癌潜力。此时，作为靶向MET的药物克唑替尼尚处于I期临床试验阶段，基于其抑制该靶点的能力，在一小部分ALK基因重排患者中迅速进行了研究，这种疗法的疗效立竿见影，令人印象深刻，观察到约70%的患者可达到部分缓解，很快克唑替尼就获得了美国FDA的批准。当然，这也激发了企业对ALK抑制剂的研发，包括塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼在内的多款ALK抑制剂均已被证明显著优于克唑替尼。这些药物目前都已经被FDA批准用于治疗ALK阳性NSCLC患者。逐渐地，针对ROS1、RET、BRAF V600E、MET突变、EGFR第20外显子插入突变、NTRK和HER-2突变的靶向药物均被研发出来。KRAS曾被认为是一个不可战胜的目标，是不可成药的靶点。KRAS G12C突变的发病率在肺腺癌患者中为10-12%。最近已经有2款靶向KRAS G12C突变的新药已获得美国FDA的批准，这绝非易事。如今，约30-40%的转移性肺腺癌患者接受了靶向治疗，中位生存期可达3-7年。NGS（下一代测序）已经成为每个肺腺癌患者的一个标准诊断步骤。通过对血浆中富集的cfDNA进行测序来获得分子诊断的能力大大提高了肿瘤的精准诊疗能力。这些进步也伴随着新的挑战，包括正在深入探索的靶向治疗获得性耐药问题。

表1：部分获批用于治疗肺癌的靶向治疗方案

新一代的肿瘤医生和研究人员在过去20年巨变的鼓舞下进入了这个领域。在美国，与肺癌相关的死亡率每年下降2-4%，部分可归因于靶向治疗。这个时代，虽然患者已经发展到了晚期，但长期生存的希望还是很大。过去二十年的经验教训将帮助我们驾驭激动人心的未来。在EGFR突变发现20周年之际，向所有使这一发现成为可能的人表示衷心的赞赏和感谢，这是对进步、对希望和对更好结果的不懈追求！