骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone, GCTB）是一种原发交界性肿瘤，在临床上表现出多样的生物学特性。通常GCTB被认为是良性病变，但有部分患者的肿瘤表现出明显的侵袭性，甚至出现远处转移。约有2.1%-4%的GCTB患者会发生肺转移1-4，目前尚未有针对GCTB肺转移的标准治疗方案，地舒单抗是治疗手段之一。由于GCTB肺转移较罕见，地舒单抗治疗GCTB肺转移的文献仅限于病例报告或病例系列，用药剂量和周期尚未形成共识。2024年8月，浙江大学医学院附属第二医院骨科李恒元教授及其团队在Heliyon上发表一篇地舒单抗治疗GCTB多发肺转移的病例报道，该病例在最初接受每月一次120mg地舒单抗能较好控制肺转移灶，但1年后改为每2月一次的用药却不能控制疾病进展，后改回每月一次后疾病控制良好5。现本文对该病例进行解读，以给临床医生在治疗选择上提供参考。
本期特邀专家——李恒元 教授
博士，浙大二院骨肿瘤中心副主任医师，临工部副主任（挂职）
西澳大学骨科研究所博士后，UCLA访问学者
浙江大学优秀共产党员
中国抗癌协会数字骨肿瘤学组委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会（OSCG）骨肿瘤专委会秘书
浙江省医学会骨科分会人才培养学组秘书
浙江省医师协会青年医师分会第一届委员
浙江省医师协会机器人外科专业委员会第一届青年委员
浙江省骨科加速康复联盟委员
浙江省抗癌协会骨与软组织肿瘤青年委员
专注于骨与软组织肿瘤的临床诊治和分子机制、免疫治疗等方面的基础研究，师从知名骨肿瘤专家叶招明教授
浙大二院临工部副主任（挂职），协助临床尤其是骨科器械耗材管理
以第一/共同第一作者或通讯作者在Science Advances、Cell Reports、Cell Death & Disease、CORR（骨科top）、Phytomedicine、Cancer Immunology Immunotherapy、Frontiers In Immunology、Frontiers In Oncology、中华骨科杂志等知名期刊发表论文多篇，主持国家自然科学基金、省自然科学基金、浙江省“尖兵领雁”重点研发项目子课题、省卫生厅面上项目、省中医药科技基金和浙江大学医学院教改项目等多项课题。Frontiers in Oncology, Frontiers in nutrition等多个杂志审稿人
参编《四肢骨与软组织肿瘤外科学》（清华大学出版社，2020.12）
曾获中华医学会骨科学会基础研究优秀论文二等奖、中华骨科杂志论坛三等奖、浙江省骨科学会青年医师手术视频二等奖，骨科青年医生病例分享杭州城市赛一等奖
病例信息
一名37岁女性患者因股骨远端病理性骨折入院。术前CT提示股骨远端皮质骨破损、伴病理性骨折，病变区域存在明显的骨小梁破坏；MRI提示骨巨细胞瘤样改变及周围骨髓水肿；组织活检结果提示骨巨细胞瘤；肺部CT未见转移。因骨质破坏严重，刮除保膝手术困难，该患者接受了股骨远端肿瘤大段切除、人工铰链膝关节置换手术。在术后第22个月的随访中，肺部CT提示多个肺结节。穿刺活检确认肺部结节为骨巨细胞瘤肺转移。由于该患者存在多个肺转移病灶，无法通过手术切除，遂采取地舒单抗治疗，地舒单抗的治疗过程如下：
Figure1 多发性肺转移的治疗过程
◆ 第一阶段（14个月）：地舒单抗120mg，每月一次
肺部转移灶缩小并稳定（Figure2 A和B）
◆ 第二阶段（4个月）：地舒单抗120mg，每两月一次
肺部转移明显增大（Figure2 B和C）
◆ 第三阶段（8个月）：调整回地舒单抗120mg，每月一次
肺部转移灶再次缩小并稳定（Figure2 C和D）
Figure 2. 不同地舒单抗用药时间间隔下的肺部CT结果。A为地舒单抗治疗前；B显示每月一次地舒单抗治疗14个月时肺转移灶缩小；C显示将地舒单抗的用药间隔延长至每两月一次肺部转移灶增大；D显示将地舒单抗的用药周期调回每月一次治疗后肺部转移灶再次缩小
讨论
骨巨细胞瘤占中国所有原发良性骨肿瘤的23.96%，占原发性骨肿瘤的11.6%左右，高于国外文献报道的3%~8%6。骨巨细胞瘤肺转移发生率低，文献报道在2.1%-4%之间1-4。肺转移的发生与肿瘤部位、手术方式、肿瘤分级、是否局部复发等因素相关。一项荟萃分析纳入133例骨巨细胞瘤肺转移患者，结果显示超过50%的病例（69/133）原发肿瘤位于膝关节周围，包括胫骨近端和股骨远端，其次是轴骨（17%，23/133）和桡骨远端（14%，18/133）；57%（76/133）为Enneking三期，85例（64%）患者发生过局部复发7。Kay等的研究结果表明接受原发肿瘤切除的患者，肺转移发生率低于接受刮除术的患者8。骨巨细胞瘤多次局部复发可增加发生肺转移的机会，Rock 等人报道局部复发的骨巨细胞瘤患者肺转移风险是无局部复发患者的6倍9。既往研究还提示发现原发病变至肺转移的间隔时间平均为43.7个月，中位时间21.4个月10。
因此建议在骨巨细胞瘤患者的随访过程中定期行肺CT检查，尤其有高危因素患者。本文报道的病例接受了广泛切除术且随访未见局部复发，但其原发肿瘤位于股骨远端，该部位肿瘤肺转移的风险可能更高。另外，该患者肺转移的发生可能还与初始的骨折有关，研究表明循环肿瘤细胞（CTCs）可能和肿瘤转移相关11。
目前尚无针对GCTB肺转移治疗的系统性研究，因此治疗手段尚未形成共识。临床上常用的手段包括胸腔镜下切除、放疗、观察等待和地舒单抗治疗等。骨巨细胞瘤由单核细胞和破骨细胞样巨细胞组成，单核细胞表达核因子κB的受体活化因子配体(RANKL)，与破骨细胞的核因子κB的受体活化因子（RANK）结合，从而刺激破骨细胞的分化和活性。地舒单抗是全人源化的RANKL抑制剂，阻止RANK与RANKL的结合，抑制骨巨细胞瘤的发展。地舒单抗是指南推荐的骨巨细胞瘤一线治疗用药，但其在骨巨细胞瘤肺转移治疗中尚无大型临床研究，仅有的病例报道中，地舒单抗对骨巨细胞瘤肺转移有较好的疗效12，然而未有研究探索其最佳使用剂量和用药时间间隔。
一项荟萃分析7中13例GCTB肺转移患者接受120mg每月一次地舒单抗治疗（部分病例治疗首月使用每周120mg负荷剂量），均表现出较好的疗效。日本一项研究回顾了9例非转移性GCTB患者，在中位治疗12个月后，将地舒单抗用药间隔延长至每12周一次可以维持症状缓解、肿瘤缩小和新骨形成13，该研究提示延长用药间隔可以很好地控制非转移性GCTB。但我们报道的病例接受120mg/月（首月无负荷剂量）地舒单抗治疗，肺转移灶缩小；考虑到长期用药安全性等问题，我们将用药间隔延长至2个月，但肺部转移灶出现增大；调整回每月一次后，肿瘤又呈现缩小的状态。该病例中每2月一次的治疗并不能很好地控制多发肺部转移，提示多发肺转移GCTB的治疗，其用药周期可能需要比原发肿瘤更短。我们建议每月一次使用地舒单抗来控制GCTB的多发性肺转移，未来也需要进行更多的研究来验证。
地舒单抗安全性总体较好，本文报道的病例中，我们常规补充钙剂和维生素D，患者未出现低钙血症，在后续治疗中我们将持续关注长期安全性的管理。
1. M. Campanacci, N. Baldini, S. Boriani, A. Sudanese. J. Bone Jt. Surg., vol. 69, 1987, pp. 106-114.
2. M. Dominkus, P. Ruggieri, F. Bertoni, A. Briccoli, P. Picci, M. Rocca. Int. Orthop., vol. 30, 2006, pp. 499-504.
3. C. Errani, P. Ruggieri, M. A. Asenzio, A. Toscano, S. Colangeli, E. Rimondi, G. Rossi, A. Longhi, M. Mercuri. Cancer Treat Rev., vol. 36, 2010, pp. 1-7.
4. N. Xiaohui, Z. Qing, H. Lin. J. Bone Jt. Surg. Am., vol. 4, no. 5, 2012, pp. 461-467.
5. Liu, Yang et al. Heliyon, vol. 10, no. 17, e36849, 25 Aug. 2024.
6. 中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组. 中华骨科杂志, 2018, 38(14):833-840.
7. Trovarelli, Giulia et al. Current Oncology (Toronto, Ont.), vol. 31, no. 4, 2024, pp. 2158-2171.
8. R. M. Kay, J. J. Eckardt, L. L. Seeger, J. M. Mirra, D. J. Hak. Clin. Orthop., 1994, pp. 219-230.
9. Rock MG. Chir Organi Mov., vol. 75 (Suppl. 1), 1990, pp. 204-205.
10. Yang Y, Huang Z, Niu X, et al. J. Bone Oncol., vol. 7, 2017, pp. 23-28.
11. A. Ring, B. D. Nguyen-Str¨auli, A. Wicki, N. Aceto. Nat. Rev. Cancer, vol. 23, no. 2, Feb. 2023, pp. 95-111.
12. Muheremu, Aikeremujiang, and Xiaohui Niu. World Journal of Surgical Oncology, vol. 12, 261, 20 Aug. 2014.13. 1966P—Extending the Interval of Denosumab Treatment for Unresectable Giant Cell Tumor of Bone. ESMO Congress 2023.
排版编辑：肿瘤资讯-高惠
