非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗策略的优化一直是研究的热点。随着免疫检查点抑制剂（ICB）的兴起，特别是针对PD-1/PD-L1轴的药物，已显著改善了部分患者的生存率。然而，并非所有患者都能从单药PD-(L)1抑制剂中获益，特别是在携带STK11和/或KEAP1突变的NSCLC患者中，这些药物的效果往往不佳。这些肿瘤抑制基因的突变与肿瘤免疫逃逸机制有关，导致对PD-(L)1抑制剂的原发性抵抗。最近，由MD安德森癌症中心研究者发表在《Nature》杂志上的一项研究为我们提供了新的治疗策略，即通过双重免疫检查点阻断（dual ICB）来克服这种抵抗。
双重ICB临床试验的突破
在POSEIDON试验中，研究者们观察到对于携带STK11和/或KEAP1突变的NSCLC患者，与单独使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（DCT）相比，添加CTLA4抑制剂tremelimumab（TDCT）能够显著提高客观反应率（ORR）和延长中位持续反应时间（DoR）。TDCT组的ORR达到了42.9%，中位DoR为13.6个月，而DCT组的ORR为30.2%，中位DoR为12.7个月。这一发现提示，对于STK11和KEAP1突变的NSCLC患者，双重ICB可能是一种更有效的治疗策略。
免疫微环境的重塑
研究深入探讨了STK11和KEAP1突变肿瘤的免疫微环境（TIME）。这些肿瘤特征为髓系细胞的积累和CD8+细胞毒性T细胞的缺乏，形成了一个免疫抑制性的TIME。双重ICB能够显著增加CD4+ T细胞亚群，包括TH1 T细胞和效应记忆CD4+ T细胞，以及诱导表达iNOS的抗原呈递细胞、单核细胞、中性粒细胞和MHCII+肿瘤相关巨噬细胞。这种免疫微环境的重塑可能是双重ICB在STK11和KEAP1突变NSCLC中发挥疗效的关键机制。
免疫细胞耗竭研究的启示
通过耗竭CD4+或CD8+ T细胞的实验，研究者发现双重ICB的抗肿瘤效果严格依赖于这些T细胞。此外，耗竭先天免疫细胞或使用iNOS抑制剂L-NIL可以取消双重ICB的抗肿瘤效果，这表明先天免疫细胞和iNOS在双重ICB的疗效中也扮演着重要角色。这些发现强调了在STK11和KEAP1突变NSCLC的治疗中，除了T细胞外，先天免疫细胞也可能成为重要的治疗靶点。
研究的重要价值、局限性及未来方向
这些发现对于NSCLC的治疗具有重要意义。其不仅为STK11和KEAP1突变的NSCLC患者提供了一种新的治疗选择，还强调了在这些患者群体中使用双重ICB的重要性，而不是单独使用PD-(L)1抑制剂。这些数据为未来的临床研究提供了方向，即在这些特定的患者群体中直接比较双重ICB和PD-(L)1抑制剂的疗效。
然而，尽管这些发现为STK11和KEAP1突变NSCLC的治疗提供了新的视角，但研究者也指出了研究的局限性，包括对患者亚群的解释需要前瞻性研究来验证。正在进行的III期TRITON临床试验（NCT06008093）将直接比较这些亚群中双重ICB和PD-(L)1抑制剂的疗效，有望为这些难治性NSCLC患者提供更多的治疗选择。
小 结
该研究不仅揭示了STK11和KEAP1突变NSCLC患者对PD-(L)1抑制剂的原发性抵抗机制，而且为这些患者提供了一种新的治疗策略。通过双重ICB，特别是结合CTLA4抑制剂，可以显著提高这些患者的治疗反应。这些发现为未来的临床试验设计提供了科学依据，并可能改变我们对这些难治性NSCLC患者的治疗方式。随着对肿瘤免疫微环境和遗传变异之间相互作用的深入了解，我们有望为更多的NSCLC患者带来更有效的个性化治疗方案。
Skoulidis, F., Araujo, H.A., Do, M.T. et al. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07943-72016;doi:10.1001/jamaoncol.2016.4188.
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia
