整理：肿瘤资讯
专家介绍
江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会常务委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞和小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员
江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长
国际肺癌协会会员，ASCO会员
2024年10月10日，江苏省肿瘤医院史美祺教授作为通讯作者和第一作者，在国际权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：40.8）在线发表题为“Benmelstobart plus anlotinib in patients with EGFR-positive advanced NSCLC after failure of EGFR TKIs therapy: a phase I/II study”的最新研究成果。研究结果显示，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，中位总生存（OS）高达28.9个月。有望为更多EGFR TKIs耐药人群带来新的治疗选择。
研究背景
在亚洲晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，表皮生长因子受体（EGFR）突变率高达51.4%，含铂双药化疗±贝伐珠单抗方案已成为EGFR TKIs耐药的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的标准治疗。之前的研究已经显示了免疫+化疗±贝伐珠单抗在这一人群中的初步疗效。由于化疗毒性较大、治疗依从性欠佳，对于EGFR TKIs耐药后的NSCLC患者，仍需要一种更安全、方便且疗效相当的去化疗方案。
2019年世界肺癌大会（WCLC）上发表了一项关于无EGFR突变晚期NSCLC患者采用一线去化疗方案（信迪利单抗+安罗替尼）的I期研究，结果显示了该方案良好的抗肿瘤疗效[客观缓解率（ORR）：77.3%；6个月无进展生存率（PFS率）：93.8%]，提示免疫和抗血管生成治疗方案具有协同增效的作用。最新的报道显示中位PFS为15个月，证明了这一去化疗方案的潜在治疗价值。贝莫苏拜单抗是一种新型人源化抗程序性细胞死亡配体1 （PD-L1）抗体，安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI），已在中国获批用于三线及以上晚期NSCLC的治疗。
基于以上证据，江苏省肿瘤医院史美祺教授设计了此去化疗I/II期研究，以评估贝莫苏拜单抗联合安罗替尼在EGFR TKIs耐药后的EGFR阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。
研究方法
本研究是一项多中心、单臂、开放标签的I/II期研究（ChiCTR1900026273），包括两部分：I期为3+3剂量爬坡试验，II期为剂量扩展队列。入组标准为：
（1）年龄18-75周岁；
（2）组织学或细胞学证实、局部晚期或晚期（IIIB/IIIC/IV期）NSCLC；
（3）EGFR突变阳性且EGFR TKI治疗失败（包括无T790M突变的患者接受了第一代或第二代EGFR TKI治疗或有T790M突变的患者接受了第三代EGFR TKI治疗）；
（4）根据RECIST 1.1标准，至少具有一个可测量的病灶；
（5）预期寿命至少为3个月，ECOG PS 评分：0-1分。排除了既往接受过PD-1/PD-L1治疗、抗血管生成药物治疗、≥1次全身化疗的患者。
I期设定8mg/10mg/12mg三个安罗替尼剂量与1200mg贝莫苏拜单抗注射液联用。从8mg安罗替尼联合贝莫苏拜单抗注射液起始爬坡。观察治疗一个周期内的剂量限制毒性（DLT）以确定患者的最大耐受剂量（MDT）。II期使用第一阶段确定的安罗替尼剂量联合1200mg贝莫苏拜单抗注射液治疗符合纳排标准的晚期NSCLC患者，连续用药直至出现符合终止标准的事件。
II期研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点为持续缓解时间（DOR）；总生存期（OS）；1年PFS率；1年死亡率；疾病控制率（DCR）；客观缓解率（ORR）和安全性。
研究结果
1、患者基线特征
在I期（2019年11月至2020年6月），9例患者接受了安罗替尼（3个剂量水平）+贝莫苏拜单抗治疗。从2020年8月至2022年10月，55例被纳入II期剂量扩展队列。
表1. 患者基线特征
2、有效性
II期55例患者的中位随访时间为22.8（18.9-27.7）个月。共观察到41起PFS事件，中位PFS为9.0个月（95%CI，6.3 -11.8）。6、9、12个月PFS率分别为69.7% （95% CI, 55.3%-80.3%）、49.0% （95% CI, 34.7%-61.9%）、34.0% （95% CI, 21.1%-47.3%）。本试验共报告了23例死亡（OS事件），中位OS为28.9个月（95% CI, 19.1 -不可估计[NE]）。12个月和18个月OS率分别为86.7% （95% CI, 74.0%-93.4%）和66.9% （95% CI, 52.2%-78.0%）。
如森林图所示，PFS的亚组分析显示T790M突变患者的中位PFS为9.0 （95% CI, 4.6-12.0）个月。无T790M突变的患者中位PFS为6.9 （95% CI, 4.8-27.2）个月。
在II期全分析人群中，ORR为25.5% （95% CI, 14.7%-39.0%），DCR为87.3% （95% CI, 75.5%-94.7%），中位缓解持续时间（DoR）为19.8个月（95% CI, 7.7-26.2）。
表2. 肿瘤缓解情况
3、安全性
I阶段未观察到剂量限制性毒性（DLT），也未确定最大耐受剂量（MTD）。
在II期的55例患者中，51例（92.7%）患者观察到了任意级别的治疗相关不良事件（TRAEs），主要包括高血压（45.5%）、手足综合征（38.2%）和蛋白尿（27.3%）。55例患者中有14例（25.5%）发生≥3级TRAEs。4例（7.3%）患者发生了SAE。没有因TRAEs导致的死亡。
38例患者（69.1%）发生了免疫相关不良事件（irAEs）；疲劳（16.4%）和甲状腺功能减退（12.7%)是最常见的irAEs。55例患者中仅6例（10.9%)发生≥3级irAEs。
表3. 安全性数据
总结
在EGFR TKIs耐药的EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼这一去化疗的组合显示出良好的抗肿瘤疗效、较低的毒性和口服给药的便利性，有望成为EGFR TKIs耐药NSCLC治疗新选择。
排版编辑：肿瘤资讯-HALO
Meiqi Shi, et al. Benmelstobart plus anlotinib in patients with EGFR-positive advanced NSCLC after failure of EGFR TKIs therapy: a phase I/II study.Signal Transduction and Targeted Therapy (2024) 9:283. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01982-2.
