嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法通过工程化的T细胞靶向特定肿瘤抗原，在血液恶性肿瘤的治疗中取得显著成功，并且在自身免疫疾病中也显示出治疗潜力。2024年7月25日，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞免疫治疗中心的Carl H. June团队在Cancer Cell期刊发表题为CAR T cell combination therapies to treat cancer（CAR T细胞组合疗法治疗癌症）的评论文章。研究人员详细概述了CAR T细胞与其他肿瘤治疗方法的组合疗法，重点讨论了多项临床试验中提升CAR T细胞疗效和降低副作用的结果，为CAR T细胞治疗的未来研究提供了指导方向。CAR T细胞疗法在维持长期疾病缓解和治疗实体瘤方面仍存在挑战。因此，研究人员开发了将CAR T细胞疗法与其他治疗手段（如抗体、病毒疗法和小分子药物）结合的策略，以提高疗效、减轻毒副作用，扩大治疗范围，并改善治疗安全性。CAR T细胞疗法在血液癌症的治疗中面临着无法维持长期疗效和癌症复发的挑战，这主要与T细胞的存活、耗竭以及肿瘤抗原的丢失有关。此外，该疗法还可能导致严重的副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）等。对于实体瘤，CAR T细胞治疗的疗效受到T细胞递送困难和复杂的肿瘤微环境（TME）等不利条件的限制。尽管如此，最近的临床试验显示，CAR T细胞治疗在神经母细胞瘤、恶性胶质瘤和胃肠道癌症中取得了积极的治疗结果。靶向PD-1和PD-L1的单克隆抗体可以增强肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的功能，从而恢复它们攻击癌细胞的能力。将这些免疫检查点抑制剂（ICIs）与CAR T细胞疗法结合，有望提高工程化细胞在TME中的持久性和有效性。例如，靶向EGFRvIII 的CAR T细胞与pembrolizumab联合使用在胶质母细胞瘤患者中显示了良好的安全性，但疗效有限【1】。GD2-CAR T细胞与PD-1抗体组合治疗在神经母细胞瘤中的效果提升不明显，而靶向间皮素的CAR T细胞与抗PD-1疗法联合使用在恶性胸膜间皮瘤中表现出显著的抗肿瘤反应。在血液恶性肿瘤中，CAR T细胞与ICIs的结合表现出高反应率和可控的毒性。研究结果还表明，免疫疗法的时机至关重要，血液恶性肿瘤的临床获益高于实体瘤。利妥昔单抗（Rituximab）和奥妥珠单抗（Obinutuzumab）是两种靶向CD20的单克隆抗体，glofitamab和mosunetuzumab是靶向CD3/CD20的双特异性T细胞接合体（BiTEs）。这些药物与CAR T细胞联合使用能够显著提高疗效。ZUMA-14试验（NCT04002401）显示，在难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中，将CD19特异性CAR T细胞与Rituximab联合使用，获得了65%的完全缓解率和88%的总响应率【2】。另外，研究显示Rituximab在B细胞急性淋巴细胞白血病患者中显著改善了长期预后。目前，相关的临床试验正在进一步评估这些联合药物的疗效。除了抗体类药物，一些小分子药物也被批准用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤，并且可以与CAR T细胞联合使用。伊布替尼（Ibrutinib）是一种不可逆的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，其与CAR T细胞联合使用在TP53突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL）和其他B细胞淋巴瘤中显示出治疗潜力。临床试验表明，Ibrutinib可以显著增强CD19-CAR T细胞的疗效，并且在造血干细胞移植前作为桥接疗法效果显著【3】。来那度胺（Lenalidomide）是一种靶向蛋白降解剂，已被证明能够增强CAR T细胞的功能，尤其在多发性骨髓瘤（MM）的治疗中表现出良好的耐受性和效果。目前进行的临床研究正在评估这些药物与CAR T细胞联合治疗MM的效果。癌症免疫治疗的最新进展还包括将疫苗、溶瘤病毒（OV）、放射治疗和细胞因子与CAR T细胞治疗的联合使用。疫苗可以增强CAR T细胞的激活、增殖和持久性。例如，在NCT04503278研究中，针对CLDN6的CAR T细胞与RNA疫苗联合使用，取得了33%的客观反应率和67%的疾病控制率【4】。NCT03740256和NCT05057715正在评估不同CAR T细胞与OV联合使用的疗效。此外，研究表明放射治疗可以作为CAR T细胞治疗的桥接方案或复发肿瘤的挽救治疗选择。在NCT03196830试验中，放疗后再接受CAR T细胞治疗的患者显示出100%的应答率和更低的副作用。另一方面，细胞因子工程化的CAR T细胞（如分泌IL-12、IL-15、IL-18、IL-21）的疗效和持久性也在不断提升，但其安全性问题仍需继续关注。针对CRS和ICANS的治疗正在不断发展。Tocilizuma是一种靶向IL-6R的单克隆抗体，主要用于治疗CRS，但对ICANS的效果有限。皮质类固醇可以缓解ICANS，但它们对CAR T细胞疗法的影响尚存争议。目前，研究正在探索另一种靶向IL-6的抗体——siltuximab在CAR T细胞输注中的应用。除了IL-6/IL-6R，靶向IL-1的Anakinra在临床前研究中也显示出对CRS和ICANS的有效性。2期试验（NCT04148430）结果表明，预防性使用Anakinra能显著降低ICANS的发生率，并提高疾病反应率。Lenzilumab作为GM-CSF拮抗剂在临床前模型中也显示出减轻CRS和ICANS的潜力。最近的1/2期试验（NCT04314843）结果表明，Lenzilumab能够降低促炎细胞因子的浓度，值得进一步探索。Itacitinib是一种选择性JAK1抑制剂，可以减轻CAR T细胞治疗的相关毒性。JAK1在介导免疫和炎症细胞因子信号传导中起着重要作用，Itacitinib通过调节IL-6和IFN-γ等细胞因子信号通路来减轻炎症反应。在临床前淋巴瘤NSG小鼠模型中，Itacitinib能够减少CRS/ICANS相关的细胞因子，同时保持CD19-CAR T细胞的抗肿瘤活性，表现优于Tocilizumab单抗。相关的临床试验（NCT05757219）正在研究Itacitinib在毒性预防中的作用。Duvelisib是一种已批准用于治疗CLL和滤泡性淋巴瘤的药物，通过抑制PI3K来影响T细胞和其他免疫细胞的功能，从而减少CRS和ICANS相关细胞因子的产生。目前已有临床试验正在评估Duvelisib对CAR T细胞的影响。Dasatinib通过抑制Src家族激酶来调节T细胞的激活和增殖，能够暂时抑制CAR T细胞的激活，但停药后，CAR T细胞的杀伤能力可以完全恢复。相关临床试验也正在进行中。综上所述，该评论表明，CAR T细胞疗法与多种治疗方案的联合具有广泛的应用前景，但仍然需要在更深入的研究中探索出最佳的组合策略，以实现疗效的提升和治疗毒性的降低，从而提高整体治疗的安全性。正在进行的大量临床试验将为联合治疗的安全性和有效性提供关键的数据支持。https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.07.002
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