2024年8月10日中国健康促进与教育协会在北京中国大饭店开展了“2024 IgA肾病管理‘新策略、新理念、新进展’学术交流项目”。会议期间，来自上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠教授、北京大学第一医院张宏教授担任主席，特邀国际IgA肾病联盟主席、改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾小球疾病管理指南编委会成员、IgA肾病多项国际随机对照临床试验的首席研究员、英国国家罕见肾病登记中心（RaDaR）的IgA肾病组负责人、英国莱斯特大学Jonathan Barratt教授与北京大学第一医院吕继成教授、宁夏医科大学总医院周晓玲教授一起对IgA肾病的治疗新策略、新理念、新进展进行了讲述，并有多名国内知名肾脏病专家进行了会后讨论，本文对此内容进行报道，以飨读者。
新策略：IgA肾病患者需要对因及延缓肾病进展策略双重干预
IgA肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，以肾小球系膜区IgA沉积为主要特征的肾小球疾病。RaDaR结果发现，IgA肾病患者不同于一般的慢性肾脏疾病患者群体，其5年肾衰竭发生率高，因该病主要发生在青中年人群中，预期寿命更长，是进展至终末期肾病需要肾脏替代治疗的最主要病因之一。50%的患者在10~15年内发生肾衰竭或死亡；肾衰竭/死亡的平均年龄为48岁；几乎所有患者在其预期寿命内都有进展为肾衰竭的风险，除非eGFR年丢失率维持在<1 ml/（min·1.73m2），因此IgA肾病需要尽早开始治疗。
IgA肾病发病过程中包含两个主要的病程，一是疾病特异性免疫因子介导的原发性免疫性肾病，二是继发于前者所导致的肾单位丢失引起的慢性肾脏病。因此，所有IgA肾病患者应同时进行双重治疗干预。一方面是对因治疗：针对免疫系统疾病，减少致病性IgA的产生，进而阻止免疫复合物的形成和沉积，同时还需考虑改善免疫复合物沉积导致的肾小球炎症反应；另一方面是对肾单位损失驱动的一般慢性肾脏疾病反应的对症治疗：包括控制血压，降低肾小球高滤过状态，降低蛋白尿，降低心血管疾病风险（图1）。目前临床IgA肾病患者往往就诊较晚，尽早开始从这两个方面去控制病情可能获益更多，布地奈德肠溶胶囊的上市为IgA肾病对因治疗提供了重要手段。
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一项荟萃分析[1]发现蛋白尿早期减少可以作为IgA肾病疾病进展的替代终点，因此，美国和欧洲监管机构接受9个月蛋白尿变化作为加速/有条件批准药物的替代终点。然而，蛋白尿的变化与eGFR的改变并非完全保持一致，蛋白尿减少可作为短期替代终点，但IgA肾病的长期预后仍需关注eGFR。GFR与肾衰竭及其并发症的发展关系较蛋白尿增加更密切，eGFR斜率越大，IgA肾病患者发生肾衰竭的风险越高，肾脏存活率越低，因此IgA肾病的临床治疗更应关注肾功能而非蛋白尿。一项回顾性研究[2]显示，诊断后第1年eGFR下降斜率是IgA肾病长期预后的独立预测因素。荟萃分析[3]显示，eGFR总斜率可以作为临床结局的有效替代终点，但随访时间至少需要2年。目前治疗IgA肾病的研究药物中，布地奈德肠溶胶囊是唯一一个治疗9个月后，不仅尿蛋白肌酐比值（UPCR）显著下降，而且2年eGFR获益的对因治疗药物，故而分别在美国获得FDA有条件批准和完全批准。eGFR下降率<1 ml/min/1.73m2/年是IgA肾病的理想管理目标。为了实现eGFR斜率管理目标，未来IgA肾病更需加强早诊断、早治疗，探索用新药、新联合的临床管理方法。新进展：跨越经典，布地奈德肠溶胶囊开启IgA肾病对因治疗新时代
IgA肾病以肾活检显示系膜IgA染色显性或共显性为诊断标准，其中半乳糖缺陷IgA1（Gd-IgA1）是IgA沉积复合物中的主要成分，研究发现肠道黏膜免疫系统来源的Gd-IgA1是致病的关键所在。Gd-IgA1引起的特异性IgA免疫复合物形成并沉积在肾脏时，可引发一系列病理变化，导致肾脏组织的损伤和重塑，进而导致CKD的发生。布地奈德肠溶胶囊是一个具有里程碑意义的药物，其采用迟释和缓释的双重创新制剂工艺，精准、靶向、持续、稳定释放有效成分至回肠末端派尔集合淋巴结处，调节肠道黏膜B细胞活性，从根源上减少Gd-IgA1产生，直击病因。在2022年美国肾脏病学会（ASN）、2023年IgA肾病国际研讨会（IIgANN）大会上公布的研究显示，与安慰剂组相比，布地奈德肠溶胶囊显著降低血清Gd-IgA1、IgA-免疫复合物（IgA-IC）水平（见图2）、B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）水平（见图3）。![]()
图2. 布地奈德肠溶胶囊显著降低血清Gd-IgA1及IgA-IC水平![]()
图3. 布地奈德肠溶胶囊显著降低BAFF和APRIL水平2.布地奈德肠溶胶囊延缓eGFR下降，保护肾脏，并显著降低蛋白尿、改善血尿
NeflgArd Ⅲ期研究为布地奈德肠溶胶囊治疗IgA肾病积累了多项突破性循证证据。研究显示其治疗9个月后停药15个月，仍能观察到eGFR获益，2年内减少50%的肾功能恶化，因此在2023年获得美国FDA完全批准，用于延缓有进展风险的原发性IgA肾病患者的肾功能下降，且无论患者基线蛋白尿水平如何。值得注意的是，布地奈德肠溶胶囊治疗使中国IgA肾病患者2年内肾功能恶化减少约66%，获益优于全球患者。在蛋白尿方面，布地奈德肠溶胶囊显著降低IgA肾病患者UPCR水平，9个月降幅达33.6%，即使停用15个月，其降蛋白尿效果仍持续存在，而且最大降幅出现在停药后3个月，降幅达51.3%；对于中国IgA肾病患者，布地奈德肠溶胶囊治疗9个月后UPCR较基线显著下降37.6%，随访15个月降幅维持良好，同时无镜下血尿的患者比例较安慰剂组显著增加，达57.7%。此外，鉴于NeflgArd研究结果，预测布地奈德肠溶胶囊可使IgA肾病患者发生肾衰竭的时间推迟12.8年。在今年的世界肾脏病学大会（WCN）、欧洲肾脏协会（ERA）年会公布的研究结果显示，布地奈德肠溶胶囊治疗UPCR<0.8 g/g的IgA肾病患者可实现eGFR年下降率<1 ml/min/1.73m2/年；与肾活检诊断>4年的患者相比，肾活检诊断<4年、eGFR<60 ml/（min·1.73m2）的患者使用布地奈德肠溶胶囊治疗3个月的eGFR获益更大。布地奈德肠溶胶囊总体耐受性良好，无严重不良反应，且对IgA肾病患者生活质量无影响。讨论环节，在陈楠教授及张宏教授的主持下，赵占正教授、蒋春明教授、姚丽教授、陈仆教授围绕IgA肾病临床治疗挑战与痛点发表了意见，王文健教授、孙吉平教授、秦伟教授、方艺教授围绕IgA肾病未来治疗格局与策略发表了意见，张鹏教授、韩敏教授、吴俊男教授及王骏教授围绕布地奈德肠溶胶囊治疗适用人群和时机发表了意见，最后陈楠教授及张宏教授进行了总结。专家们认为，IgA肾病发病率高，尤其是亚太地区，中国患者基数大，病情更重，多见于青中年人群，进入ESRD人数众多，故而有效治疗IgA肾病意义深远。治疗时机的选择要结合蛋白尿、eGFR及病理表现，对于严重的IgA肾病患者，尽早使用布地奈德肠溶胶囊，并联合其他药物综合管理；对于轻中度受累的IgA肾病患者，蛋白尿0.5 g/d即可开始治疗，治疗越早预后越好，并做好长期随访。对于布地奈德肠溶胶囊的个体化使用剂量及疗程仍需RCT研究进一步探索。另外，如何找到合适的生物标志物仍是非常重要的一个挑战。总之，IgA肾病患者预后差，早期开始对因治疗能够改善患者预后，布地奈德靶向肠溶胶囊作为一种创新药物，通过靶向回肠末端的黏膜B细胞，减少了诱发IgA肾病的Gd-IgA1的生成。这种针对病因的治疗方法，从发病机制上游阶段抑制疾病的进展，标志着IgA肾病的治疗进入了一个新的阶段，成为首个真正实现对因治疗的药物。未来还迫切需要寻找合适的生物标志物指导临床医生进行个体化治疗，降低患者慢性肾衰竭的风险。
1.Inker LA,et al. Am J Kidney Dis. 2021; 78(3): 340-349.2.Lee K, et al. Eur J Clin Invest. 2018; 48(6):e12936.3.Inker LA, et al. J Am Soc Nephrol. 2019; 30(9):1735-1745.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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