两项研究探讨药物干预对于糖尿病相关的肾脏和心血管功能障碍的疗效以及CKD肾性骨营养不良的驱动因素 | ANZSN 2024
文摘
健康
2024-08-28 18:03
北京
第59届澳大利亚和新西兰肾脏病学会科学年会（ANZSN ASM 2024）将于2024年8月31日~9月4日在澳大利亚阿德莱德举行。研究人员们带来了肾脏病学领域的新发现和突破性研究。其中，血管紧张素II 2型受体激动剂N-Ac-β-Pro7Trp8 AngIII在减轻糖尿病相关的肾脏和心血管功能障碍方面展现了显著的保护作用，为糖尿病患者带来了新的治疗希望。此外，血小板反应蛋白-1（TSP1）在慢性肾脏病（CKD）肾性骨营养不良的驱动机制中的作用也得到了揭示。我们期待这些研究成果能够进一步推动肾脏病学领域的发展，为全球肾脏病患者带来更多的治疗选择和希望。
血管紧张素II 2型受体激动剂N-Ac-β-Pro7Trp8 AngIII对减轻糖尿病相关的肾脏和心血管功能障碍具有保护作用
探讨新型血管紧张素II 2型受体（AT2R）激动剂N-Ac-β-Pro7Trp8 Ang III对脂蛋白E缺陷（ApoE-/-）1型糖尿病小鼠肾脏和心血管的保护作用。
虽然AT2R的激活在多种疾病中具有器官保护作用，但目前能靶向AT2R的药物非常有限。在本研究中，我们评估了新研发的N-Ac-β-Pro7Trp8 AngIII（对AT2R的选择性超过AT1R的147 000倍）对糖尿病小鼠肾脏、心脏和血管损伤的影响。
ApoE-/-小鼠连续5天腹腔注射STZ （55 mg/kg/day）诱导糖尿病（对照组注射生理盐水）并维持30周。从22-30周开始，糖尿病小鼠亚组通过渗透性微泵给予N-Ac-β-Pro7Trp8 AngIII （0.1 mg/kg/day）或通过饮用水给予培哚普利（2 mg/kg/day）治疗。第30周时处死所有小鼠，通过组织学和生化学检测肾脏、心脏和血管的组织炎症、纤维化和功能。ApoE-/-糖尿病小鼠表现为肾小管间质和血管周围胶原聚集，肾小球硬化，伴有肾功能下降和高血糖。N-Ac-β-Pro7Trp8 AngIII干预具有肾脏和心脏保护作用，表现为纤维化（collagen, a-SMA and fibronectin）减少，F4/80+巨噬细胞浸润。此外，明胶酶谱（MMPs）和Western blotting（TIMPs）显示肾脏细胞外基质恢复更新。N-Ac-β-Pro7Trp8 AngIII还可减轻主动脉脂质沉积和胶原含量，改善主动脉斑块稳定性，同时减轻心脏炎症和纤维化。
本研究的结果表明，针对AT2R的靶向治疗不仅恢复了肾功能，而且对糖尿病的肾脏、心脏和血管疾病具有显著的抗纤维化疗效，表明了聚焦AT2R调节的新疗法的重要性。
血小板反应蛋白-1（TSP1）参与CKD肾性骨营养不良的驱动
基质蛋白TSP1已被证明在体外抑制成骨细胞分化和促进破骨细胞吸收。本研究通过TSP1基因敲除（KO）小鼠的临床前模型来评估TSP1在CKD诱导的骨丢失中的新作用。
雄性C57BL/6野生型（WT）和TSP1KO小鼠通过假手术或5/6肾切除术（5/6Nx）诱导CKD。在第6周时，使用开放迷宫和旋转杆测试评估小鼠运动活动。12周时，通过组织学、微计算机断层扫描（μ-CT）、免疫组织化学、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色和血清分析评估CKD和骨丢失表型。应用临床前动态对比增强 MRI（DCE-MRI）测量软骨下骨微循环，并利用小鼠骨髓源性巨噬细胞（mBMM）研究其分子机制。5/6Nx模型在WT和TSP1KO小鼠中复制了CKD的特征，包括电解质紊乱，其中TSP1KO小鼠的异常血清碱性磷酸酶、钙和磷水平减少。在WT-CKD和TSP1KO-CKD小鼠中，皮质和骨小梁的骨密度（BMD），骨小梁质量（BV/TV）和皮质厚度均降低（P<0.05），但在TSP1KO-CKD小鼠中，皮质和骨小梁的骨密度降低更明显。与WT-CKD小鼠相比，TSP1KO-CKD小鼠的运动活动持续增强（P<0.05）。相反，WT-CKD小鼠的破骨细胞活性增加，TSP1增强了RANKL诱导的mBMM中破骨细胞活性。TSP1还通过CD47激活WT-BMM中的ERK1/2。令人惊讶的是，p65在TSP1KO小鼠的BMM中升高，而激活的ERK1/2降低。我们的研究结果表明，TSP1是CKD和骨健康之间潜在的缺失环节。
这两个研究主要探讨了特定的药物干预对于糖尿病相关的肾脏和心血管功能障碍的疗效以及CKD肾性骨营养不良的驱动因素。血管紧张素II 2型受体激动剂N-Ac-β-Pro7Trp8 AngIII，该药物能够减轻糖尿病引起的肾脏和心脏病变，具有明显的抗纤维化疗效。此外，还关注了TSP1在CKD肾性骨营养不良中的作用，结果表明TSP1是CKD和骨健康之间的重要关联因素。这两种研究都指向了靶向治疗的重要性，通过干预特定的治疗靶点，可以有效减轻糖尿病和CKD引起的器官损伤，为未来管理CKD相关的并发症提供了新的思路和方向。
“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。版权属《肾医线》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。
