非小细胞肺癌的治疗已进入精准治疗时代，在靶向治疗的帮助下，驱动基因阳性的晚期患者有望获得长期生存。但作为肺癌中占比较大的一类亚型，鳞癌患者驱动基因检出率极低，患者整体预后较差，此前长期缺乏有效的治疗手段，而如今，免疫检查点抑制剂正在晚期肺鳞癌中取得新的突破。【肿瘤资讯】特邀陕西省肿瘤医院赵征教授分享肺鳞癌的研究进展及探索方向，并分享打造学习型、科研型临床科室的心得及经验。
陕西省肿瘤医院内一科主任，主任医师，硕士研究生导师， 肿瘤学博士。肺结节诊治中心副主任
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会常委
肿瘤伴随诊断与治疗专家委员会主任委员
中国研究型医院生物治疗专业委员会常委
CSCO免疫治疗专业委员会委员
陕西省抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤标志专业委员会副主任委员
陕西省保健协会肿瘤多学科协作诊疗专业委员会副主任委员
中组部“西部之光”中国医学科学院肿瘤医院访问学者
德国 SANA 肿瘤血液中心访问学者
主持基金课题5项，编著专著5部，荣获陕西省人民政府科学技术二等奖、院内优秀论文特等奖
主要从事肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、胃肠道、肝胆系统实体肿瘤、骨软组织肉瘤、恶性黑色素瘤等的临床诊治及研究工作
鳞癌患者驱动基因阳性率较低，免疫治疗成为主旋律
赵征教授：根据世界卫生组织旗下癌症研究机构最新公布2022年全球恶性肿瘤数据显示，肺癌再度超越乳腺癌，成为全球发病和死亡数最高的恶性肿瘤，新增病例250万例，死亡病例180万例，而我国的肺癌年发病已接近100万例[1]。新发肺癌病例中，约40%为肺鳞癌，占比较高，而在2015年之前，肺鳞癌的治疗策略较为单一，除了化疗、放疗外，没有更有效的治疗方案。
随着免疫时代的到来，如今免疫检查点抑制剂的治疗已经成为肺鳞癌的主旋律。当然，肺鳞癌中仍有约3%~5%的患者可能存在驱动基因，有机会接受靶向治疗，这部分患者占比虽小，但在临床实践中也不可忽略。近期我接诊的一例广泛骨转移的晚期肺鳞癌病例，便在外周血检测中提示EGFR 21L858R伴MDM2基因共突变，经组织活检确认为EGFR 21L858R，后该患者接受靶向治疗，症状迅速得到改善。而如果按照指南推荐的治疗理念进行治疗，该患者可能会在一线接受免疫联合化疗，有可能出现“超进展”。因此，尽管这类驱动基因阳性的患者在肺鳞癌中占比较低，仍然需要强调对鳞癌患者的精准检测，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023年版）》便在更新中指出[2]，对从不吸烟、或标本很小、或组织学显示为混合性的鳞癌患者推荐进行驱动基因的检测。
除了少部分可从靶向治疗中获益的患者外，绝大多数鳞癌患者治疗的主旋律都是免疫治疗。目前普遍认为部分晚期肺鳞癌患者的5年生存率也可达到30%，未来我们需要进一步分析这部分可从免疫治疗中长期获益的人群的生物学行为与临床特点，尝试确定筛选免疫治疗优势人群的标准。
生物标志物是筛选免疫优势人群关键，外周血ctDNA检测值得关注
赵征教授：在晚期肺鳞癌的一线免疫治疗中，如何找到治疗优势人群是我们非常关注的问题。目前，临床中常用PD-L1检测作为筛选标准，PD-L1 TPS≥50%的患者可以接受免疫单药治疗，其整体5年生存获益与接受免疫联合化疗治疗一致。除此之外，在其他的实体瘤（如消化肿瘤）中，MSI-H/dMMR型患者也是免疫治疗的获益人群。不过在肺鳞癌中，MSI-H/dMMR的发生率非常低，因此并不推荐将该生物标志物作为常规检测。
肿瘤的免疫微环境是当下研究的热点。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是近年来受到关注的一类热点标志物。由于免疫治疗的作用机制是对肿瘤抗原特异性T淋巴细胞的再激活，因此有观点认为TIL很可能影响免疫治疗的疗效。但该观点与临床有一定冲突，近期研究发现，肿瘤微环境的TIL，多数为PD-1高表达的耗竭T细胞，这些细胞并不是直接参与肿瘤杀伤，而外周血T细胞亚型的动态变化正成为免疫治疗疗效预测下一个热点。
肿瘤突变负荷（TMB）指特定基因组区域内体细胞非同义突变的个数。此前，哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所基于 2165 例晚期NSCLC患者数据证实[3]，TMB ≥20 驱动基因阴性晚期NSCLC，无论PD-L1状态，接受免疫单药治疗的生存率显著优于化疗联合免疫治疗，中位生存时间达到24~32.6个月。这也提示TMB作为一种生物标志物的临床意义。目前我们也在开展这方面的研究工作，的确发现一些TMB≥20或30的患者，仅接受2个周期的免疫治疗，未接受其他治疗，便可以突破5年生存，相信未来TMB的伴随诊断也将具有非常重要的价值。
除了生物标志物之外，免疫联合方案中化疗对T细胞的影响也受到高度关注。目前由于免疫单药的疗效不足，临床实践中多数采用免疫联合化疗的模式，这种模式的优势在于会带来更高的有效率，但劣势在于化疗药物的长期使用可能会损害T细胞的功能，使该模式的有效持续时间不及免疫单药。目前我们团队正在开展在类器官模型中通过ctDNA检测外周免疫T细胞预测免疫治疗的疗效，该模式将有望在精准检测方面为患者及医保基金节约更多医疗费用，期待未来该模式在临床实践中的落地。
图1. 陕西省肿瘤医院肺癌精准诊疗团队开展工作
液体活检将为精准治疗带来新革命，免疫联合方案协同增效有望提供更多获益
赵征教授：纵观2024年各大学术会议，都在强调精准治疗的伴随诊断。目前看来，组织样本的二代测序仍然不足以完全满足临床需求，我们仍然需要液体活检，通过对ctDNA的检测在更早前预测肿瘤的复发进展、疗效评估。这样的治疗模式将带来一场新的革命，例如在新辅助治疗中，新辅助免疫联合化疗的治疗周期究竟应如何设置，通过ctDNA的检测便可以更加明确，判断最优的手术时机。目前已经有很多临床病例通过液体活检得到了获益。
除了精准检测外，免疫治疗的协同增效也是重要的探索方向，如果可以找到更具协同增效的联合药物联合PD-1/PD-L1单抗，或许可以为患者带来更长的生存获益。另一方面，免疫联合化疗的治疗模式也会带来化疗的不良反应，例如对T细胞的损伤，这也是未来值得关注的问题。目前我们中心正在尝试通过多维度的检测鉴别更能从免疫治疗、化疗或免疫联合化疗中获益的患者，从而制定个体化的治疗方案，给患者带来更多获益。
图2. 陕西省肿瘤医院肺癌精准诊疗团队开展工作
以临床为体，科研和教学为翼，一体双翼促进科室闭环提高
赵征教授：肿瘤科室的建设是每位科室主任都需要面对的挑战。目前，陕西省肿瘤医院在院领导的带领下，采取一体双翼结构并行发展，即以临床为体，科研和教学为双翼相辅相成，以临床带动科研，以教学促进临床，在临床实践中发现问题，并尝试通过科研解决问题。如今，我院正在开展多项II期、III期临床研究，包括在发现一些值得关注的生物标志物之后，尝试开展转化研究，通过科研反哺临床，达成科室内的闭环提高。
临床方面的另一个要点则是对于创新药物、创新检测手段及创新设备的引进，以及注重对患者的人文关怀。如今随着免疫治疗、靶向治疗等创新治疗手段的引入，患者的生存时间得以延长，生存超过5年乃至10年的患者越来越多，这些长期带瘤生存的患者的内心更需要呵护，我们也希望为患者提供人文关怀，为患者带来全程的健康守护。
教学方面，我们会开展大量的学术研讨，包括定期举办的“新丝路”肿瘤精准诊疗高峰论坛，每次论坛都会邀请国内外的顶尖专家学者参与，提供治疗理念及临床前沿的指导。
科研方面，我们也开展了大量的临床研究，承担国自然基金、CSCO基金、吴阶平医学基因项目。我们努力打造学习型、研究型科研氛围，促进科室整体的发展。
[1] https://www.who.int/news/item/01-02-2024-global-cancer-burden-growing--amidst-mounting-need-for-services
[2] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023年版）
[3] Huang R S P, Carbone D P, Li G, et al. Durable responders in advanced NSCLC with elevated TMB and treated with 1L immune checkpoint inhibitor: a real-world outcomes analysis[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2023, 11(1).
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