抗生素的广泛使用导致了抗生素耐药性（AMR）的出现，严重威胁着人类的健康。然而，新抗生素的开发速度远落后于耐药细菌的进化速度。金黄色葡萄球菌（S.aureus）可引起各种感染，从伤口感染到严重肺炎、骨髓炎和败血症。1961年首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），现已成为在全球广泛分布的病原体。高致病性MRSA导致皮肤和软组织感染（SSTI），治疗成本高且临床效果不佳。皮肤伤口愈合是皮肤受伤后的重要生物过程，包括复杂的止血、炎症、增殖和重塑阶段。伤口部位的细菌定植和生物膜形成是延迟愈合过程的主要因素，增加了病原体在体内传播的风险。此外，细菌（如MRSA）对伤口的感染会诱导过量炎性细胞因子的产生，延缓炎症期，并在细菌不完全消除期间导致慢性伤口形成。重要的是，细菌通常会产生代谢物，如乙酸、乳酸和苹果酸，并产生pH值为4.5-6.5的酸性微环境。然而，包括抗菌肽在内的大多数抗菌剂，在这种酸性条件下活性较低。纱布、聚合物绷带和棉绒等伤口敷料通常用于伤口护理，但无法预防细菌感染，而频繁更换伤口敷料会对再生组织造成损害。因此，必须开发具有出色抗菌、抗炎和伤口愈合活性的新型伤口敷料。
内溶素是指噬菌体编码的肽聚糖水解酶，可以直接靶向肽聚糖中的化学键，并快速裂解外膜缺失的革兰氏阳性菌细胞壁。内溶素表现出快速而强大的杀菌活性，有助于有效消除生物膜，且产生耐药性的可能性低，是抗生素的潜在替代药物。P128和N-RephasinSAL200等基于内溶素的候选药物，正在分别进行II期和IIa期临床试验，用于治疗金黄色葡萄球菌菌血症。然而，内溶素不稳定，易受各种微环境的影响，生物利用度低，体内半衰期短，限制了其开发和临床应用。包埋技术是高级溶血素应用的关键策略，但仍缺乏合适的内溶素递送系统。
图1 pH敏感性自组装肽水凝胶L5@LysSYL治疗伤口感染示意图（摘自Advanced Materials）
水凝胶广泛应用于生物医学领域（如组织工程和药物递送），其具有3D交联聚合物网络，能够将各种抗菌剂掺入凝胶基质中并提高药物的生物利用度。在水凝胶领域，肽基超分子因其理想的生物相容性、高生物活性、智能传感和灵活可控而吸引了广泛关注。同时，使用固相肽合成仪可以很容易地获得肽。两亲性肽可以通过调整其自组装参数形成各种微纳米结构，自组装肽水凝胶能够快速而灵敏的响应各种刺激（如温度、pH值、酶和离子强度）调节其在疾病治疗中的特性或行为。pH敏感肽水凝胶引起了相当大的关注，由于病理生态位的酸性梯度变化，肽基水凝胶能够降解以实现药物的可控和靶向递送。
该研究根据细菌感染的伤口环境（pH4.5-6.5）设计和合成了一系列pH响应性自组装肽，并筛选出一种称为L5的肽用于递送内溶素LysSYL，该内溶素来源于靶向MRSAXN108的裂解噬菌体SYL。L5肽可以在中性条件（pH7.4）下自组装形成水凝胶，并在酸性环境（pH5.5）中分解以发挥广谱抗菌活性。封装LysSYL后，超分子L5@LysSYL水凝胶表现出缓释作用，增加了LysSYL的稳定性和生物利用度。此外，L5@LysSYL能够通过破坏细菌膜杀灭MRSA，具备优异的生物安全性，且有效促进体内伤口愈合。L5@LysSYL是首次报道的肽基内溶素水凝胶系统，有望作为治疗伤口感染的伤口敷料。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202412154
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